El mayor estudio genético hasta la fecha con pacientes de esclerosis lateral amiotrófica (ELA), ha identificado un nuevo gen, denominado TBK1, implicado en la predisposición a la enfermedad. La ELA, enfermedad neurodegenerativa progresiva caracterizada por la pérdida de la neuronas motoras superiores e inferiores y que hoy por hoy carece de un tratamiento efectivo más allá de los cuidados paliativos, se presenta tanto en formas con herencia mendeliana, cuyo estudio ha permitido la identificación de diversos genes responsables, como en las denominadas formas esporádicas, en las que la base molecular es menos conocida.

Con el objetivo de identificar nuevos genes y variantes genéticas implicadas en la ELA, los investigadores secuenciaron la parte codificante del genoma, esto es, el exoma, de 2.874 pacientes y 6.405 controles y compararon las variantes genéticas identificadas en ambos casos. El análisis revelo la contribución de diversos genes ya conocidos por su relación con la enfermedad, además de uno nuevo: TBK1 (TANK-Binding Kinase 1). TBK1 codifica para un enzima que interacciona con proteínas implicadas en dos procesos celulares esenciales: inflamación y autofagia, el primero producido como respuesta a estímulos dañinos, y el segundo consistente en la degradación de componentes celulares no funcionales. Algunas de las proteínas con las que interacciona TBK1, como la optineurina y p62, han sido también relacionadas con la ELA, lo que apunta a un importante papel de ambos procesos, inflamación y autofagia en esta enfermedad. Concretamente, una alteración de éste último proceso podría ser la responsable de los agregados de proteína y ARN característicos de los pacientes.

Además de la información obtenida de la secuenciación de los exomas de los pacientes, que proporciona una amplia colección de variantes genéticas asociadas a la ELA, los resultados referentes a TBK1 abren el camino hacia nuevas posibilidades de influir en los procesos que intervienen enfermedad, ya que en la actualidad se han desarrollado diversos fármacos que actúan sobre las rutas reguladas por la proteína, que podrían ser utilizados para evaluar los efectos de la pérdida de su función.

“Este estudio nos muestra que los estudios a gran escala no sólo pueden funcionar bien en ELA, sino que pueden ayudar a revelar rutas biológicas relevantes para la ELA en las que enfocar los esfuerzos de desarrollo de fármacos,” comenta David B. Goldstein, director del nuevo Instituto de Medicina Genómica en la Universidad de Columbia y uno de los responsables del trabajo. “La ELA es una enfermedad increíblemente diversa, causada por docenas de mutaciones genéticas diferentes, que acabamos de empezar a descubrir. Cuantas más mutaciones identifiquemos, mejor podremos descifrar – e influir en ellas – las rutas que llevan a la enfermedad.”

El estudio en el que se identifica a TBK1 como nuevo gen implicado en la ELA ha sido fruto del trabajo de los investigadores y personal clínico de más de 20 laboratorios de seis países diferentes, incluyendo tanto laboratorios académicos y clínicos como procedentes de empresas biotecnológicas, en un ejemplo de colaboración entre el sector público y privado. “Me encanta este modelo de investigación porque no ocurre de forma muy frecuente, y realmente muestra como los laboratorios industriales, sin ánimo de lucro y académicos pueden trabajar juntos por el bien de la humanidad,” indica Richard M. Myers,también director del trabajo. “La combinación de estos grupos con el gran número de colaboradores clínicos que han estado viendo pacientes con esta enfermedad y proporcionando información clínica durante muchos años, así como reclutando pacientes y tomando muestras de ADN para que nosotros hiciéramos este estudio, resultó crítica para conseguir acabarlo”. El tercero de los directores del trabajo, Tim Harris, investigador del Área de Ciencia y Bioquímica Traslacional de la empresa Biogen Idec. añade que este tipo de sinergia es vital tanto para la industria como para la comunidad académica, especialmente en el contexto de la medicina de precisión y secuenciación de genomas completos.

Referencia: Cirulli ET et al. Exome sequencing in amyotrophic lateral sclerosis identifies risk genes and pathways. Science. 2015 Feb 19. pii: aaa3650. Doi: 10.1126/science.aaa3650

Fuente: http://newsroom.cumc.columbia.edu/blog/2015/02/19/new-als-gene-signaling-pathways-identified/