Esther Aix e Ignacio Flores

Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III, 28029, Madrid, España

Cuando se produce un infarto de miocardio cientos de millones de células musculares cardiacas (cardiomiocitos) mueren, no pudiendo ser reemplazadas con nuevos cardiomiocitos. En vez de regenerarse, el corazón responde al infarto formando una cicatriz de tejido fibrótico no contráctil, incrementándose así el riesgo de sufrir complicaciones posteriores como la insuficiencia cardiaca.

La falta de regeneración del corazón de los mamíferos en la edad adulta contrasta con su capacidad de regeneración en otras etapas como el desarrollo embrionario y la etapa neonatal. Este espacio de tiempo en el que la regeneración es posible coincide con el periodo en el que fisiológicamente los cardiomiocitos están dividiéndose activamente. En humanos, la proliferación de los cardiomiocitos es elevada durante los primeros años de vida y desciende posteriormente, llegando a ser extremadamente limitada en la edad adulta (Bergmann et al., 2015). Coincidiendo con la alta tasa de proliferación de los cardiomiocitos, se ha reportado que en la infancia es posible la regeneración del corazón tras el infarto de miocardio en humanos (Haubner et al., 2016). Asimismo, en el ratón los cardiomiocitos proliferan durante el desarrollo embrionario y los primeros días del periodo postnatal (Porrello et al., 2011; Sturzu et al., 2015). Sin embargo, alrededor de los 7 días de edad, la mayoría de cardiomiocitos se vuelven binucleados y experimentan una parada del ciclo celular (Soonpaa et al., 1996), provocando que el corazón pierda su potencial regenerativo (Porrello et al., 2011). En la actualidad gran parte de los mecanismos moleculares implicados en la salida de los cardiomiocitos del ciclo celular se desconocen. Identificar dichos mecanismos es fundamental para desarrollar nuevas terapias regenerativas para pacientes que han sufrido un infarto de miocardio.

En el artículo publicado en The Journal of Cell Biology hemos identificado una de las causas que provocan la salida de los cardiomiocitos del ciclo celular y la consecuente pérdida de la capacidad regenerativa del corazón: la disfunción telomérica (Aix et al., 2016). Los telómeros se sitúan en los extremos de los cromosomas y son fundamentales para asegurar la correcta replicación del material genético, proteger a los cromosomas frente a procesos de degradación del ADN y evitar que los cromosomas se fusionen entre sí. Con cada división celular los telómeros experimentan un acortamiento, de modo que si alcanzan una longitud demasiado corta, no son capaces de ejercer su función y activan la respuesta al daño en el ADN, impidiendo de ese modo la división celular. La telomerasa es una enzima que es capaz de contrarrestar el acortamiento telomérico, la cual se encuentra presente durante el desarrollo embrionario, pero no en la mayoría de células somáticas del organismo adulto. Empleando como modelo experimental el ratón, en este trabajo hemos observado que tras el nacimiento la telomerasa se inactiva rápidamente en el corazón y los cardiomiocitos experimentan un acortamiento de sus telómeros, activándose la respuesta al daño en los mismos y generándose fusiones entre cromosomas.

Para evaluar si el acortamiento telomérico jugaba un papel en la salida de los cardiomiocitos del ciclo celular empleamos animales que carecían de telomerasa y presentaban acortamiento telomérico prematuro en los cardiomiocitos (G3 Terc-/-). Los ratones G3 Terc-/- presentaban una disminución de la proliferación de sus cardiomiocitos comparándolos con ratones “wild-type”, lo que indica que el acortamiento telomérico impide la proliferación de los cardiomiocitos.

Además estudiamos si el acortamiento telomérico tenía algún efecto sobre la capacidad de regeneración del corazón. Para ello, provocamos lesiones por frío en el corazón a ratones neonatos de un día de edad con reservas teloméricas intactas (ratones “wild-type”) o disminuidas (ratones G3 Terc-/-). Al analizar cuál era el efecto en los animales con acortamiento telomérico prematuro, observamos que la capacidad regenerativa se encontraba afectada debido a que los cardiomiocitos eran incapaces de proliferar en respuesta a la lesión cardiaca. Este resultado indica que el acortamiento telomérico inhibe la proliferación de los cardiomiocitos tras producirse una lesión cardiaca, impidiendo la regeneración.

Finalmente, observamos que la presencia de telómeros cortos en los cardiomiocitos incrementaba los niveles de expresión de p21, gen que codifica una proteína que inhibe la proliferación. Al analizar animales que carecían de p21 observamos que se expandía el periodo en el cual los cardiomiocitos proliferaban, tanto en condiciones fisiológicas como después de una lesión, lo que indica que p21 es un regulador de la parada del ciclo celular en los cardiomiocitos postnatales. Al eliminar p21 en los animales carentes de telomerasa, observamos que se recuperaba la proliferación de los cardiomiocitos, indicando que p21 es un efector a través del cual los telómeros cortos provocan la parada del ciclo celular.

Estos resultados demuestran que el acortamiento telomérico durante el periodo postnatal contribuye a la parada del ciclo celular en los cardiomiocitos y por tanto a la pérdida de la capacidad regenerativa cardiaca. Así mismo, estos resultados enfatizan la importancia de identificar mecanismos que contrarresten el acortamiento telomérico, ya que podrían constituir posibles dianas terapéuticas en terapias de regeneración cardiaca.

Referencia:

Aix E, Gutiérrez-Gutiérrez Ó, Sánchez-Ferrer C, Aguado T, Flores I. Postnatal telomere dysfunction induces cardiomyocyte cell-cycle arrest through p21 activation. J Cell Biol. 2016. Doi: http://dx.doi.org/10.1083/jcb.201510091

Bibliografía

Bergmann O, et al. Dynamics of Cell Generation and Turnover in the Human Heart. Cell. 2015 Jun 18;161(7):1566-75. doi: 10.1016/j.cell.2015.05.026.

Haubner BJ, et al. Functional Recovery of a Human Neonatal Heart After Severe Myocardial Infarction. Circ Res. 2016 Jan 22;118(2):216-21. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.115.307017.

Porrello ER, et al. Transient regenerative potential of the neonatal mouse heart. Science. 2011 Feb 25;331(6020):1078-80. doi: 10.1126/science.1200708.

Soonpaa MH, et al. Cardiomyocyte DNA synthesis and binucleation during murine development. Am J Physiol. 1996 Nov;271(5 Pt 2):H2183-9.

Sturzu AC, et al. Fetal Mammalian Heart Generates a Robust Compensatory Response to Cell Loss. Circulation. 2015 Jul 14;132(2):109-21. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.011490.