El tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda de células B ha mejorado significativamente gracia a la terapia CAR-T, pero las recaídas siguen siendo muy frecuentes. Un equipo internacional ha identificado en modelos animales un nuevo enfoque que ofrece “una estrategia terapéutica prometedora”.
La leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B) es un tipo de cáncer de la sangre muy agresivo y potencialmente mortal. Es el cáncer infantil más común, en concreto representa el 35 % de los casos pediátricos, pero puede afectar a personas de cualquier edad. La terapia con células CAR-T ha mejorado significativamente el pronóstico de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células B, pero se siguen produciendo recaídas en más del 50 % de los casos, dejando a muchos con opciones de tratamiento limitadas. Por ello, se está investigando mejorar la eficacia de la terapia CAR-T.
Una de las cuestiones clave que se investiga es por qué las células CAR-T, que son un medicamento vivo, a veces no responden ante las células cancerosas, incluso cuando están presentes. Un equipo de investigación del del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras y el Hospital Universitario 12 de Octubre – Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), entre otras instituciones, ha estudiado la interacción entre el tumor y las células inmunitarias, incluidas las CAR-T, y ha encontrado una pista muy prometedora. Los resultados han sido publicados en Blood.
El estudio muestra que los tumores de leucemia linfoblástica aguda de células B podrían aprovecharse de los mecanismos naturales de defensa del organismo, en concreto de las vías de puntos de control inmunitario. Estas vías actúan como “interruptores de apagado” e indican a las células inmunitarias que detengan su actividad una vez que la infección o la amenaza han sido eliminadas. Sin embargo, los tumores pueden secuestrar este sistema, y con ello evitar que el sistema inmunitario los ataque.
Células CAR-T “apagadas” por el tumor
En el caso de la leucemia linfoblástica aguda de células B, el equipo de investigación ha descubierto que las células leucémicas en recaída presentan niveles anormalmente elevados de galectina-9, un ligando que forma parte del sistema de puntos de control inmunitario. Por otro lado, las células CAR-T expresan altos niveles de TIM-3, un receptor que normalmente interactúa con la galectina-9 para suprimir la actividad inmunitaria. El tumor se serviría de esta interacción para «apagar» las células CAR-T, lo cual permite que el cáncer persista.
Para abordar este problema, el equipo de investigación probó un enfoque innovador: creó un ligando TIM-3 falso, una versión soluble de la proteína TIM-3, que bloquea la interacción entre el ligando y el receptor. La idea es que este ligando falso impida que el tumor desactive las células CAR-T, sin afectar directamente a su actividad inmunitaria.
En pruebas de laboratorio, con ratones modificados genéticamente que portaban células humanas de leucemia linfoblástica aguda de células B, los resultados fueron prometedores. Las células CAR-T diseñadas para secretar el ligando TIM-3 falso mostraron una mayor eficacia contra la leucemia y una persistencia prolongada en el organismo.
Aunque aún se encuentra en fase preclínica, esta investigación es un primer paso importante para mejorar los tratamientos en pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células B. Su objetivo es aumentar la eficacia de la terapia CAR-T y reducir las recaídas, dos de los principales desafíos a los que se enfrentan los pacientes que reciben estos tratamientos.
Este enfoque también podría allanar el camino para el desarrollo de “células CAR-T blindadas” y ampliar el potencial de la terapia CAR-T para el tratamiento de tumores sólidos en el futuro.
Este estudio internacional ha sido liderado por equipos del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras y el Hospital Universitario 12 de Octubre – Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en colaboración con la Universidad de Salamanca, el Hospital Clínic y otras instituciones de investigación españolas y europeas. El equipo de investigación ha sido liderado por Aïda Falgàs, Rodrigo Lázaro-Gorines y Samanta Romina Zanetti, bajo la supervisión de Pablo Menéndez, Clara Bueno y Luis Álvarez-Vallina.
Artículo científico:
Falgàs A, et al. A TIM-3-Fc decoy secreted by engineered T cells improves CD19 CAR-T cell therapy in B-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2025 Mar 16:blood.2024025440. doi: 10.1182/blood.2024025440.
