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Experto Universitario en Genética Médica y Genómica

Resultados prometedores para una terapia génica dirigida a pacientes con una inmunodeficiencia genética difícil de tratar

Terapia génica para una inmunodeficiencia genética difícil de tratar

Amparo Tolosa, Genotipia

 

Una terapia génica basada en lentivirus ofrece resultados prometedores para los pacientes con un tipo de inmunodeficiencia de origen genético difícil de tratar. En un ensayo clínico realizado con 10 niños afectados los investigadores han observado una restauración de la inmunidad y proponen la terapia como una alternativa para tratar la enfermedad.  Los resultados se publican en el New England Journal of Medicine

inmunodeficiencia genética
Tras el tratamiento con una nueva terapia génica 10 niños afectados de inmunodeficiencia combinada grave por deficiencia de DCLRE1C han experimentado una mejoría en su inmunidad.

La inmunodeficiencia combinada grave por deficiencia de DCLRE1C es una enfermedad de origen genético causada por defectos en el gen que codifica para la proteína Artemis, implicada en la reparación del ADN. La falta de función de DCLRE1C deriva en un fallo en la generación de receptores de las células T y células B, que compromete su maduración y la capacidad del individuo para defenderse de las infecciones. Sin tratamiento los pacientes mueren durante los dos primeros años de vida, debido a infecciones o al cáncer, al que son especialmente susceptibles.

El desarrollo de una terapia génica para la enfermedad ofrece una oportunidad terapéutica para los pacientes, cuyas opciones alternativas son escasas. En la actualidad, la posibilidad de realizar un trasplante de células hematopoyéticas de otra persona se ve limitada debido a la incompatibilidad inmunitaria. Además, las terapias génicas combinadas con un autotrasplante que funcionan con otros tipos de inmunodeficiencia combinada grave, no son adecuadas porque requieren un proceso de condicionamiento. Este proceso, que implica eliminar las células madre hematopoyéticas del paciente para favorecer las células que contienen la terapia génica, utiliza fármacos que resultan especialmente tóxicos para los pacientes.

Una terapia génica adaptada para la inmunodeficiencia combinada grave por deficiencia de DCLRE1C 

Para tratar la enfermedad los investigadores han desarrollado una terapia génica adaptada a las características de la enfermedad.

El primer paso de la terapia consiste en obtener células madre hematopoyéticas de los pacientes y cultivarlas en laboratorio. A continuación, se utilizan lentivirus en los que se ha introducido una copia normal del gen DCLRE1C optimizada bajo el control de su promotor habitual. Mediante esta estrategia el equipo buscaba obtener la expresión justa y necesaria del gen en las células purificadas.

Por último, una vez confirmada la integración del gen DCLRE1C en el genoma de las células de los pacientes y establecida la seguridad de las células modificadas, estas se introducen de nuevo en los pacientes. En este punto, para conferir cierta ventaja a las células modificadas, los pacientes recibieron un condicionamiento con busulfan en dosis bajas. De esta forma los  investigadores confiaban en que no se produjeran daños excesivos.

Resultados prometedores para la terapia génica

Los investigadores trataron 10 pacientes con la terapia génica y observaron que en todos ellos se generaban nuevas poblaciones de linfocitos T y B y se restauraba la inmunidad. En el momento de la elaboración del informe y artículo, al menos 12 meses después del tratamiento, los 10 niños tratados estaban sanos y vivían en su casa. Además cuatro de ellos no requirieron la administración de gammaglobulina para evitar infecciones graves.

El equipo ha reportado algunos efectos adversos experimentados por los pacientes. Por ejemplo, cuatro de ellos desarrollaron anemia hemolítica autoinmune, que se resolvió tras la recuperación de la inmunidad. En cualquier caso los resultados son superiores a los obtenidos con el tratamiento estándar de trasplante de médula ósea.

Los resultados del trabajo ofrecen una vía de tratamiento para los pacientes con inmunodeficiencia combinada grave por deficiencia de DCLRE1C. “En resumen, se puede decir que el trabajo constituye un avance en el desarrollo de tratamientos más seguros y eficaces para los niños burbuja con este tipo de enfermedad en concreto”, indica Luis Ignacio González Granado a Science Media Center, médico especialista en inmunodeficiencias y profesor asociado de Pediatría en la Universidad Complutense de Madrid.

González Granado destaca también que la existencia de una terapia con la mínima toxicidad posible es uno de los requisitos para implementar un programa de cribado.  Este tipo de programas permite identificar condiciones genéticas antes de que se manifiesten y abordar su tratamiento en el mejor escenario, antes de que se desarrollen complicaciones que comprometan la efectividad de la terapia o su administración. Precisamente, los pacientes que han participado en el estudio fueron identificados a partir de uno de estos programas de cribado. En España, sin embargo, con la excepción de Cataluña no se realiza una estrategia de cribado al nacimiento, aunque algunas Comunidades Autónomas han manifestado su interés o se encuentran en las primeras fases de su implementación.

Artículo científico: Cowan MJ, et al. Lentiviral Gene Therapy for Artemis-Deficient SCID. NEJM. 2022. DOI: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2206575

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