Neuroimagen para detectar la eficacia de la terapia génica temprana en la enfermedad de Huntington

Amparo Tolosa, Genotipia

 

Un estudio en ratones dirigido por investigadores de la Universidad Johns Hopkins apunta a que el tratamiento temprano de la enfermedad de Huntington con una terapia génica podría retardar la progresión de la enfermedad. Además, los investigadores proponen una prueba de neuroimagen no invasiva para detectar la eficacia de la terapia.

El Huntington es una enfermedad neurodegenerativa progresiva genética que suele empezar a manifestarse en la edad adulta. Se trata de una enfermedad provocada por la ganancia de función en el gen HTT, de forma que la presencia de una única copia alterada del gen es suficiente para inducir la enfermedad.

En la actualidad, la mayor parte de aproximaciones de tratamiento a la enfermedad se plantean una vez el paciente empieza a mostrar signos físicos de la enfermedad. No se considera que los cambios en la función cerebral ocasionados por la alteración genética pueden comenzar mucho antes de la aparición de síntomas motores. De hecho, algunos estudios indican que los procesos biológicos que llevan a la enfermedad pueden llegar a iniciarse desde el desarrollo embrionario.

Además, hasta el momento no existía ninguna forma de evaluar el efecto de cualquier posible terapia temprana antes de que se manifiesten los síntomas de la enfermedad.

Un reciente estudio en ratones de la Universidad Johns Hopkins aborda esta cuestión y ofrece una forma no invasiva para detectar el efecto de una terapia génica dirigida a reparar el error genético responsable de la enfermedad de Huntington antes de que aparezcan los primeros signos de la enfermedad.

 

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Red de vasos sanguíneos y neuronas. Kim Hager, University of California, Los Angeles

Un modelo en ratón para evaluar la eficacia del tratamiento temprano

Para evaluar la eficacia a un potencial tratamiento para el Huntington los investigadores han utilizado un método que mide el volumen de sangre en el cerebro a través de técnicas de neuroimagen. Concretamente, han evaluado, mediante resonancia magnética, el volumen de las arteriolas. Las arterias pequeñas y arteriolas cerebrales son altamente sensibles a los cambios en metabolismo y estudios previos habían encontrado que en modelos de ratón y en pacientes con enfermedad de Huntington el volumen de sangre en las arteriolas del cerebro está alterado. En estas circunstancias los investigadores se plantearon si esta variable podría ser utilizada como biomarcador.

En un primer paso el equipo mapeó los cambios del volumen de sangre en las arteriolas a lo largo del tiempo en ratones modelo para la enfermedad de Huntington. Los investigadores analizaron el volumen de sangre de las arteriolas a los tres, seis y nueve meses de edad, es decir, antes del desarrollo de la enfermedad, a su inicio y con los síntomas ya establecidos. De esta forma detectaron un aumento evidente en el volumen de sangre en las arteriolas antes de la aparición de las alteraciones motoras y la degeneración cerebral específica de la enfermedad.

A los tres meses, los ratones mostraban cambios detectables mediante neuroimagen, pero no otros signos específicos de la enfermedad. Los investigadores no detectaron cambios en el número de vasos sanguíneos cerebrales de los ratones a esta edad. Lo que sí detectaron es una reducción en el diámetro de los más pequeños, lo que podría explicar que haya una respuesta vascular compensatoria.

A continuación, los investigadores utilizaron el sistema CRISPR de edición del genoma para silenciar la copia mutante responsable de la enfermedad en ratones modelo de la enfermedad.  El equipo observó que la terapia génica restauraba los niveles de volumen de sangre en las arteriolas cerebrales antes de que se mostraran los síntomas, además de retrasar la progresión de los problemas motores y atrofia cerebral.

Potenciales aplicaciones para pacientes

Los resultados del trabajo apuntan a que iniciar una terapia antes de la aparición de los síntomas podría tener un efecto beneficioso en los pacientes y ofrecen un método para poder evaluar la eficacia de este tipo de tratamientos.

“En conjunto, nuestros datos sugieren que la medida volumen de sangre arteriolar cerebral podría ser un prometedor biomarcador no invasivo para probar nuevas terapias en pacientes con Huntington que todavía tienen que mostrar los síntomas de la enfermedad”, señala Wenzhen Duan, directora del laboratorio de neurobiología traslacional y profesora de psiquiatría y ciencias del comportamiento en la Universidad Johns Hopkins. “Introducir el tratamiento en este estadio temprano podría tener beneficios a largo plazo”, indica la investigadora.

Los cambios en el volumen de sangre de las arteriolas cerebrales son similares a los observados en pacientes con Huntington por lo que la prueba de monitorización representa una prometedora oportunidad para evaluar los efectos de los tratamientos para esta enfermedad. De momento, no obstante, y dado que el estudio se ha realizado en ratones, serán necesarios nuevos estudios en pacientes humanos para valorar su utilidad en un entorno clínico.

“Nuestros resultados demuestran que cambios significativos en los volúmenes de sangre arteriolar cerebral ocurren antes de que las neuronas comiencen a degenerar y se inicien los síntomas, lo que apoya la idea de que la función cerebrovascular alterada es un síntoma de estadio temprano en la enfermedad de Huntington”, indica Duan, quien añade que los cambios observados también podrían indicar que hay una ventana terapéutica en la que probar tratamientos antes de la aparición de los síntomas.

Referencia: Liu H, et al. Huntingtin silencing delays onset and slows progression of Huntington’s disease: a biomarker study. Brain. 2021. DOI: https://doi.org/10.1093/brain/awab190

Fuente: Gene Editing Therapy in Early Stages of Huntington’s Disease May Slow Down Symptom Progression, Mouse Study Shows. https://www.hopkinsmedicine.org/news/newsroom/news-releases/gene-editing-therapy-in-early-stages-of-huntingtons-disease-may-slow-down-symptom-progression-mouse-study-shows

 

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