Una terapia génica en fase de investigación ha conseguido restablecer la función inmunitaria en nueve niños con una inmunodeficiencia poco frecuente y potencialmente mortal, la deficiencia de adhesión leucocitaria de tipo I (LAD-I).
La deficiencia de adhesión leucocitaria de tipo I (LAD-I) es una enfermedad genética poco frecuente que afecta gravemente al sistema inmunitario. Se produce debido a variantes genéticas que comprometen la función del gen ITGB2, responsable de la producción de la proteína CD18, esencial para que los leucocitos migren desde el torrente sanguíneo hasta los tejidos donde se localizan las infecciones. Sin esta proteína, las personas con LAD-I sufren infecciones recurrentes y graves desde los primeros meses de vida. Y sin tratamiento adecuado, la supervivencia más allá de los dos años es reducida.
El tratamiento estándar actual de la deficiencia de LAD-1 consiste en un trasplante de médula ósea. Sin embargo, se trata de una opción limitada por la dificultad para encontrar donantes compatibles y por el riesgo de complicaciones. Para aquellos pacientes que no pueden recibir un trasplante la tasa de supervivencia es inferior al 30% a los 3 años de vida.
Ante la necesidad de nuevas soluciones terapéuticas, un equipo internacional de investigadores ha desarrollado, con éxito, una terapia génica basada en modificar las células del propio paciente. Los resultados del ensayo clínico, recientemente publicados en The New England Journal of Medicine, indican que la terapia génica ha tenido un efecto muy positivo en los primeros nueve niños tratados: presentan niveles restaurados de proteína CD18 y no han sufrido nuevas infecciones graves entre 18 y 45 meses después del tratamiento.
Una terapia génica para tratar una inmunodeficiencia muy poco frecuente
La terapia génica para la deficiencia de LAD-I, que consiste en introducir una copia funcional del gen defectuoso para restaurar la producción de la proteína CD18, fue desarrollada inicialmente por investigadores de la Unidad de Innovación Biomédica del CIEMAT, del Área de Enfermedades Raras del CIBER (CIBERER) y del Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz (IIS.FJD), bajo la dirección de Elena Almarza y Juan Bueren.
Como primer paso, los investigadores desarrollaron un vector viral que transporta el gen CD18 defectuoso en los pacientes con LAD-I. Los estudios preclínicos mostraron que los animales modelo se recuperaban de la enfermedad cuando eran trasplantados con células madre de la médula ósea en las que se había utilizado el vector viral para corregir el defecto genético.
“Los resultados obtenidos en esta investigación preclínica parecieron altamente prometedores, no solo a nosotros, sino también al presidente de la empresa biotecnológica Rocket Pharma, el Dr. Gaurav Shah, quién propuso llevarlo a la clínica en el menor plazo de tiempo posible”, ha señalado Juan Bueren.
A partir de los resultados, la empresa biotecnológica Rocket Pharma adquirió la licencia de la terapia en 2016 e impulsó un ensayo clínico internacional en colaboración con hospitales de EE. UU., Reino Unido y España. El ensayo clínico se llevó a cabo en tres centros: el Hospital del Niño Jesús de Madrid (dirigido por el Dr. Julián Sevilla), el Great Ormond Street Hospital de Londres (coordinado por la Dra. Claire Booth) y el Mattel Children’s Hospital de la UCLA (dirigido por el Dr. Donald Kohn). En todos los casos el tratamiento consistía en obtener células madre hematopoyéticas de los pacientes, modificarlas en el laboratorio con el vector viral y reintroducirlas en el organismo tras una preparación que favorece la implantación de las células corregidas.
Los nueve niños tratados, con edades comprendidas entre los cinco meses y los nueve años, mostraron una recuperación efectiva de la función inmunitaria. Todos presentaban niveles detectables de CD18, recuentos normales de leucocitos y desaparición de infecciones, lesiones cutáneas y otros síntomas inflamatorios propios de la enfermedad. Además, no se detectaron efectos adversos graves asociados al tratamiento.
“El ensayo demuestra una vez más cómo la terapia génica puede curar enfermedades que, sin un donante adecuado, serían incurables, con estancias hospitalarias más cortas y menos efectos adversos”, señaló el Dr. Julián Sevilla.
Tres hermanos recibieron la terapia génica para la deficiencia de adhesión leucocitaria de tipo I
Entre los pacientes tratados se encuentran tres hermanos de una misma familia: Ava, Olivia y Landon, de 9, 7 y 5 años, respectivamente. Los primeros años de vida de los tres estuvieron marcados por infecciones continuas y visitas recurrentes al hospital. Al tratarse de una enfermedad recesiva, ambos progenitores eran portadores y a priori existía un riesgo del 25% de tener un hijo afectado en cada embarazo. En cada hermano, este riesgo se convirtió en una realidad y los tres heredaron la copia paterna y la copia materna del gen ITGB2 alteradas. Landon, el pequeño, nació apenas seis semanas después de que sus hermanas recibieran su diagnóstico.
Ante la falta de un donante compatible para un trasplante los padres de Ava, Olivia y Landon decidieron participar en el ensayo clínico en la Universidad de California Los Angeles. El tratamiento se inició en la primavera de 2020, en medio de las dificultades logísticas derivadas de la pandemia de COVID-19. “La decisión fue clara. Los riesgos eran mínimos comparados con los beneficios potenciales”, ha indicado Jon Langenhop, padre de los tres niños. “Como se hizo durante la pandemia, funcionó. Todo el mundo estaba ya aislado. Y los aviones en los que íbamos y veníamos estaban prácticamente vacíos”, ha indicado Alicia Langenhop. “Y también hubo otra ventaja. Todo el mundo llevaba mascarilla, así que era un poco más seguro de lo normal”.
Como en el resto de pacientes tratados la terapia génica modificó el curso de la enfermedad en los tres hermanos, quienes ahora llevan una vida normal para su edad.
Relevancia para otras enfermedades
Los resultados del ensayo suponen un nuevo hito para la terapia génica, y más concretamente para su aplicación en inmunodeficiencias raras como la deficiencia en LAD-1. Como ya se demostró previamente en la inmunodeficiencia severa combinada por deficiencia de adenosina desaminasa la modificación genética de células madre del propio paciente puede restaurar de forma segura y sostenida la función inmunitaria. A diferencia del trasplante, esta aproximación evita el riesgo de rechazo al utilizar las propias células del paciente como vehículo terapéutico. “El éxito de esta terapia abre nuevas vías para tratar enfermedades raras con base genética”, ha destacado Claire Booth. Estudios futuros deberán evaluar la posibilidad de aplicar este modelo a otras enfermedades genéticas similares.
Actualmente, seis de los pacientes del ensayo continúan en seguimiento a largo plazo en la Universidad de California Los Angeles, donde serán monitorizados durante al menos 15 años para evaluar la durabilidad y seguridad del tratamiento.
Mientras tanto, la empresa Rocket Pharma ha iniciado los trámites regulatorios necesarios para obtener la autorización de comercialización por parte de las autoridades sanitarias. En paralelo, la empresa ha reforzado su presencia en España con la apertura de un laboratorio en el Parque Científico de Tres Cantos, liderado por la Dra. Elena Almarza, con varios miembros del equipo original del CIEMAT.
Artículo científico:
Booth C, et al. Lentiviral Gene Therapy for Severe Leukocyte Adhesion Deficiency Type 1. N Engl J Med. 2025 May 1;392(17):1698-1709. doi: https://doi.org/10.1056/nejmoa2407376
Fuentes:
Gene therapy restores immune function and extends lives of children with rare immune disorder. https://newsroom.ucla.edu/releases/gene-therapy-restores-immune-function-extends-lives-children-with-rare-immune-disorder
Demuestran la eficacia de la terapia génica en pacientes con inmunodeficiencia LAD-I. https://www.ciberer.es/noticias/un-ensayo-clinico-de-terapia-genica-para-la-inmunodeficiencia-lad-i-basada-en-desarrollos-espanoles-muestra-resultados-positivos
Gene therapy offers potential to extend lives of children with rare immune disorder. https://www.ucl.ac.uk/news/2025/may/gene-therapy-offers-potential-extend-lives-children-rare-immune-disorder
Siblings treated for LAD-1 with gene therapy remain healthy. https://primaryimmune.org/resources/news-articles/siblings-treated-lad-1-gene-therapy-remain-healthy
