Una terapia génica para la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce previene la muerte neonatal, normaliza el crecimiento y estabiliza biomarcadores en dos modelos animales de la enfermedad.
La enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce es un trastorno hereditario raro del metabolismo causado por mutaciones en los genes que codifican subunidades del complejo enzimático BCKDH. Este complejo es esencial para la degradación de los aminoácidos de cadena ramificada (leucina, isoleucina y valina), de forma que cuando alguna de sus subunidades no funcionan, estos aminoácidos se acumulan en el organismo. Se trata de una enfermedad que suele detectarse nada más nacer. De hecho, es una de las enfermedades incluídas en las pruebas de cribado neonatal. Sin tratamiento, la acumulación de aminoácidos deriva en encefalopatía, insuficiencia respiratoria y en las formas graves, la muerte.
En la actualidad, las opciones terapéuticas para la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce son limitadas. El tratamiento a largo plazo es una dieta estricta donde se restringe los aminoácidos de cadena ramificada, teniendo en cuenta que se requiere una pequeña cantidad para mantener la función metabólica del organismo. Otra opción terapéutica es el trasplante de hígado, con las limitaciones que conlleva este tipo de procedimiento.
Al tratarse de una enfermedad causada por mutaciones en genes concretos, recuperar la expresión normal de estos genes sería una opción terapéutica de interés. En esta dirección, investigadores de la Universidad de Massachusetts acaban de demostrar que una terapia génica es efectiva en modelos animales. Los resultados de este primer paso hacia una terapia génica en pacientes humanos se han publicado en la revista Science Translational Medicine.
De la enfermedad a la terapia
El complejo BCKAD tiene cuatro subunidades codificadas por los genes BCKDHA, BCKDHB, DBT y DLD. Mutaciones en los tres primeros producen la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce.
La terapia génica desarrollada por investigadores de la Universidad de Massachusetts Chan Medical School utiliza un vector basado en un virus adenoasociado (rAAV9) para introducir copias funcionales de los genes BCKDHA y BCKDHB en las células del paciente. Además, con el objetivo de favorecer su potencial terapéutico los investigadores introdujeron una versión optimizada de los genes bajo el control de un promotor que permite su expresión simultánea en distintos órganos clave para el metabolismo de los aminoácidos.
La terapia para la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce es efectiva en modelos animales
Para evaluar la eficacia de la terapia génica, los investigadores la probaron en dos modelos en ratón de la enfermedad (uno mutante para Bckdha y otro mutante para Bckdhb) , así como en un ternero recién nacido con una mutación homocigota en BCKDHA.
En los tres casos, los resultados fueron positivos. Los investigadores comprobaron que la terapia restauró la expresión de los genes BCKDHA y BCKDHB en diversos tejidos (músculo esquelético, hígado, corazón y cerebro). Consecuentemente, una inyección postnatal de la terapia previno la muerte perinatal y normalizó el crecimiento de los animales tratados. Sin la terapia, los animales habrían desarrollado una acumulación tóxica de aminoácidos de cadena ramificada, con consecuencias letales. Incluso tras la ingesta de dietas ricas en proteínas, los niveles de aminoácidos y sus derivados en sangre permanecieron dentro de rangos fisiológicos.
Los investigadores destacan especialmente los resultados del modelo bovino, ya que se trata de un modelo más cercano a los humanos que los modelos de ratón. “Creemos que la terapia génica demostrada en ambas especies animales, especialmente en la vaca, muestra muy bien el potencial terapéutico para la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce, en parte porque el ternero enfermo, sin tratamiento, tiene un perfil metabólico muy similar al de los pacientes”, ha señalado Dan Wang, profesor asistente de medicina genética y celular en la Universidad de Massachusetts y director del estudio.
De los modelos animales a pacientes humanos
Los resultados del estudio respaldan la viabilidad de una terapia génica como alternativa terapéutica para la enfermedad de la orina con olor a jarabe. Los investigadores resaltan que, puesto que el tratamiento previno el progreso de la enfermedad y permitió a los animales llevar una dieta sin restricciones, podría ofrecer una opción menos invasiva que el trasplante hepático y con menos restricciones que la dieta controlada.
No obstante, al tratarse de modelos animales todavía queda por investigar si la terapia sería segura y efectiva en pacientes. En la actualidad, los investigadores están estudiando cómo trasladar los resultados a un ensayo clínico donde evaluar la eficacia de la terapia en pacientes con enfermedad de la orina con olor a jarabe. Si los resultados son favorables, esta estrategia podría transformar el tratamiento de la enfermedad, proporcionando una solución a largo plazo para los afectados.
Artículo científico: Wang J, et al. BCKDHA-BCKDHB digenic gene therapy restores metabolic homeostasis in two mouse models and a calf with classic maple syrup urine disease. Sci Transl Med. 2025 Feb 26;17(787):eads0539. doi: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.ads0539
Fuente:Gene therapy developed for maple syrup urine disease shows promise, new UMass Chan study reports. https://www.umassmed.edu/news/news-archives/2025/02/gene-therapy-developed-for-maple-syrup-urine-disease-shows-promise-new-umass-chan-study-reports/
