Nuevas cuestiones a resolver para la terapia génica con virus adenoasociados

Amparo Tolosa, Genotipia

 

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Los investigadores han evaluado el efecto a largo plazo de una terapia génica en un animal de tamaño medio, más cercano a humanos. Imagen: National Human Genome Research Institute, National Institutes of Health.

Un estudio de la Universidad de Pensilvania plantea algunas preocupaciones sobre la seguridad a largo plazo de la terapia génica con virus adenoasociados. Los investigadores han utilizado esta estrategia terapéutica en perros con hemofilia y han encontrado que los virus pueden integrarse en el genoma de las células del hígado, con resultados todavía desconocidos.

Desde hace unos años los virus adenoasociados se han convertido en una de las principales opciones para hacer llegar material hereditario terapéutico a las células de pacientes con enfermedades genéticas. Una de sus principales ventajas es que una vez en el interior de las células,  los virus adenoasociados diseñados para ser utilizados en terapia génica suelen mantenerse en forma de episomas sin integrarse en el genoma del huésped. Esta característica reduce la probabilidad de que los virus interrumpan genes necesarios o activen genes relacionados con el cáncer, lo que constituye una de las principales preocupaciones de la terapia génica.

El equipo de Denise Sabatino de la Universidad de Pensilvania ha investigado los efectos a largo plazo de la terapia génica con virus adenoasociados en un modelo de hemofilia A en perro. La terapia génica para la hemofilia A empieza a ser evaluada en humanos y el estudio buscaba proporcionar información relevante sobre la seguridad y durabilidad de esta estrategia en un modelo más cercano al humano. Con este objetivo, los investigadores trataron 9 perros modelo para la enfermedad genética con virus adenoasociados que incluían las instrucciones para producir factor de coagulación VIII y realizaron seguimiento a los animales lo largo de 10 años.

La terapia génica consiguió corregir la deficiencia de factor VIII de los animales en diferente grado, además de reducir el número de eventos hemorrágicos. Concretamente, a lo largo de 10 años, el conjunto de perros tratados experimentó únicamente 7 episodios hemorrágicos, frente a animales no tratados que experimentaron 12 episodios al año por animal.  Estos resultados apoyan la efectividad del tratamiento.

Aunque en la mayoría de los casos los vectores basados en virus adenoasociados tienden a permanecer en el interior de las células como episomas, produciendo la proteína de interés, existe una pequeña probabilidad de que se integren en el genoma de la célula huésped. El equipo analizó si esta situación había ocurrido en los animales tratados y encontró múltiples eventos de integración, con una ligera preferencia hacia genes asociados al cáncer. No obstante, ningún animal mostró signos de cáncer o función hepática alterada.

Por otra parte, cuatro años tras la terapia, dos de los animales empezaron a experimentar un aumento gradual en los niveles de factor VIII. Los autores plantean que  podría ser debido a la expansión clonal de células en las que se haya integrado material genético terapéutico. No obstante, resaltan no han podido identificar la causa exacta y es una cuestión que habrá que investigar bien.

Los resultados del trabajo confirman la posibilidad de que los vectores basados en adenovirus asociados integren su genoma en el genoma de los pacientes, algo ya planteado en estudios previos, y ofrecen una primera evaluación sobre los patrones de inserción del virus en el genoma.

Además, el estudio representa la primera evaluación a largo plazo de la terapia génica con virus adenoasociados para la hemofilia A en un modelo animal de tamaño medio, más cercano a humanos. Esta evaluación podría ser de gran interés para predecir posibles complicaciones de la terapia en humanos. Hasta el momento, los ensayos de terapia génica en pacientes con hemofilia A , que tienen alrededor de tres años de seguimiento y los ensayos en pacientes con hemofilia B, no han reportado eventos de aumento de expresión o integración del virus en el genoma. No obstante, los resultados del trabajo en el modelo en perros resaltan la importancia de monitorizar a largo plazo el tratamiento.

Referencias:

Nguyen GN, et al. A long-term study of AAV gene therapy in dogs with hemophilia A identifies clonal expansions of transduced liver cells. Nature Biotechnology. 2020. DOI: https://doi.org/10.1038/s41587-020-0741-7

Venditti CP. Safety questions for AAV gene therapy. Nature Biotechnology. 2020. DOI: https://doi.org/10.1038/s41587-020-00756-9

 

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