Amparo Tolosa, Genotipia

Investigadores de la Universidad de Pensilvania, el Hospital de Niños de Filadelfia y la empresa Spark Therapeutics han desarrollado una terapia génica para la hemofilia A con resultados preliminares de seguridad y eficacia a largo plazo muy prometedores.

Una única dosis de terapia génica para curar a largo plazo la hemofilia A. Ese es el objetivo al que acerca la nueva terapia desarrollada por la Universidad de Pensilvania y la empresa Spark Therapeutics.

La hemofilia A ha sido, durante años, una diana de gran interés para el desarrollo de terapias génicas. Se trata de una enfermedad causada por mutaciones en un único gen, denominado F8, que codifica para el factor de coagulación VIII, una proteína implicada en la coagulación sanguínea que se expresa principalmente en células del hígado.

Los tratamientos actuales para la enfermedad incluyen la infusión periódica del factor de coagulación o la administración subcutánea de emicizumab, un anticuerpo que realiza algunas de sus funciones. No obstante, estas aproximaciones no son definitivas, requieren tratamiento continuado y no resuelven todos los síntomas de la enfermedad.

La terapia con el vector SPK-8011, cuyos resultados preliminares en pacientes se presentan en el The New England Journal of Medicine, ha conseguido mantener la expresión del factor VIII en 16 de 18 pacientes y reducir el número de episodios de sangrado en los pacientes durante al menos 52 meses.

“Estos datos apoyan nuestra hipótesis de que una terapia génica con virus adenoasociados dirigidos al hígado es una aproximación viable para el tratamiento a largo plazo de la hemofilia A”, ha señalado Lindsey A George, directora de Terapia Génica Clínica In Vivo en la División de Hematología del Hospital de Niños de Filadelfia e investigadora principal del ensayo clínico. “Las investigaciones futuras irán dirigidas a mejorar este trabajo para conseguir niveles de factor VIII continuos, estables y predecibles en todos los pacientes con hemofilia A”.

El objetivo de los investigadores era demostrar que se podía obtener una expresión continuada del factor VIII en el tiempo, que se tradujera en una mejora para los pacientes con hemofilia A. Para conseguirlo, han optimizado el diseño del vector vírico utilizado y plantearon la utilización de glucocorticoides para prevenir la reacción del organismo frente a la terapia.

Los investigadores realizaron un ensayo clínico de fase ½, en el que evaluaron diferentes dosis de la terapia en 18 pacientes con hemofilia A. Los participantes en el estudio recibieron una única infusión por vía intravenosa de la terapia génica, que consiste en un vector recombinante con una señal específica para inducir su expresión en las células del hígado y codones optimizados para favorecer su expresión. Además, en función de los criterios iniciales del ensayo o de su evolución, algunos recibieron glucocorticoides como medida profiláctica frente a una posible respuesta inmunitaria.

Los investigadores observaron que tras la terapia los 18 participantes mostraban evidencias de expresión del factor VIII. En dos de los pacientes esta expresión se perdió con el tiempo, debido a la respuesta inmunitaria frente a la cubierta de los virus utilizados como vector.  En los 16 restantes, la expresión se mantuvo en mayor o menor grado hasta al menos 52 meses.

La segunda medida de la eficacia de la terapia fue la evaluación del número de episodios de sangrado producido de forma espontánea o tras una herida. En este caso, el equipo observó una reducción del 91.5% en el número de episodios de sangrado respecto al número de eventos antes del tratamiento.

La terapia con el vector SPK-8011 no derivó en eventos adversos graves. Los investigadores han reportado 33 eventos adversos. En 8 pacientes se observaron 17 de ellos relacionados con la terapia génica, en su mayoría niveles elevados de alanina aminotransferasa (signo de la respuesta inmunitaria frente al vector vírico utilizado en la terapia). En 4 de los pacientes de detectaron 16 eventos adversos relacionados con la utilización de glucocorticoides.

Los investigadores estiman que en aquellos pacientes en los que la terapia resultó en al menos un 10% de la actividad normal de factor de coagulación VIII se obtenía una probabilidad del 99% de tener menos de un episodio de sangrado espontáneo.

Los resultados del ensayo proporcionan respuesta a algunas cuestiones que empezaban a plantearse en diferentes ensayos clínicos de terapia génica para la hemofilia A. En la actualidad existen diferentes terapias génicas en investigación que utilizan vectores virales recombinantes, dirigidas a expresar copias normales del factor VIII en las células del hígado. Sin embargo, los datos preliminares sobre estas terapias apuntan a que la expresión del gen disminuye con el tiempo, debido a una respuesta inmunitaria del organismo frente a la cubierta de los virus adenoasociados, lo que comprometía el sueño de crear una terapia que se administre una única vez. Esta respuesta, además, es dependiente de dosis, de forma que cuanto mayor es la dosis de terapia utilizada mayor es la cantidad de linfocitos T específicos frente al vector.

Los autores del trabajo muestran que es posible mantener la expresión del factor VIII codificado por una terapia génica, aunque señalan que su estrategia no ha sido efectiva para todos los pacientes. En dos de los pacientes se observó una respuesta inmunitaria frente a la cubierta de los virus adenoasociados utilizados que no pudo controlarse y derivó en la pérdida de la expresión del factor VIII. Como posibles soluciones plantean la utilización de cápsides víricas menos inmunogénicas, optimizar el diseño de los transgenes de factor VIII o la utilización de protocolos de modulación inmunitaria mejorados.

Referencia: George LA, et al. Multiyear Factor VIII Expression after AAV Gene Transfer for Hemophilia A. NEJM. 2021. DOI: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2104205

Fuente: Spark Therapeutics Updated SPK-8011 Data from Phase 1/2 Study Shows Multi-Year, Durable Factor VIII (FVIII) Expression that Significantly Reduced Bleeding in Hemophilia A Patients. https://sparktx.com/press_releases/spark-therapeutics-updated-spk-8011-data-from-phase-1-2-study-shows-multi-year-durable-factor-viii-fviii-expression-that-significantly-reduced-bleeding-in-hemophilia-a-patients/

CHOP-led Study Shows Novel Gene Therapy for Hemophilia A Leads to Sustained Expression of Clotting Factor and Reduced Bleeding Events. https://www.chop.edu/news/chop-led-study-shows-novel-gene-therapy-hemophilia-leads-sustained-expression-clotting-factor

Si te ha gustado esta noticia y quieres aprender más sobre Genética en Medicina, te interesan nuestros cursos y formación universitaria, así como nuestro canal audiovisual, Genotipia TV.