Una terapia génica en ovejas muestra que es posible inducir la producción de anticuerpos terapéuticos en el propio organismo

Rosario García, Genotipia

 

La terapia inmunogénica (el aumento de la actividad del sistema inmunitario para tratar una enfermedad) lleva años abriéndose paso en forma de nuevos tratamientos para enfermedades como el cáncer o neurodegenerativas. Sin embargo, estos tratamientos avanzados son todavía demasiado costosos, tanto por la dificultad de producción, como por el número de dosis necesarias.

Recientemente, investigadores del KU Leuven en Bélgica han desarrollado una nueva técnica con la que podrían aplicarse estos tratamientos, reduciendo el coste de fabricación y el número de dosis.

La base de la mayoría de inmunoterapias son los anticuerpos, que son proteínas producidas por algunos tipos de leucocitos que reaccionan ante un antígeno concreto, el cuál es el único que reconocen. Todo este proceso sucede como parte de la respuesta inmunitaria normal del cuerpo. Los anticuerpos contribuyen a una defensa del organismo muy específica, dirigiendo y guiando al sistema inmune a la destrucción del microorganismo foráneo o molécula no reconocida como del propio cuerpo.

 

terapia inmunogénica
La terapia inmunogénica está centrada en aumentar la actividad del sistema inmunitario para hacer frente a una enfermedad. En la mayoría de los casos estas terapias utilizan anticuerpos que reconocen moléculas de las células que se quieren eliminar.

 

La especificidad de los anticuerpos no pasó desapercibida demasiado tiempo hasta que algunos investigadores plantearan usarla como parte de terapias dirigidas, por ejemplo, a células cancerosas que expresan una proteína característica y única en su membrana. De este modo, usando anticuerpos concretos para esa proteína se consigue atacar a las células tumorales con las propias herramientas del sistema inmunitario de la persona. Estos tratamientos han aumentado en los últimos años debido a su eficacia y especificidad.

Uno de los mayores problemas que presentan las terapias inmunogénicas es su precio, debido al alto coste de producción de los anticuerpos en biorreactores. Además, los anticuerpos tienen una alta tasa de eliminación en el organismo y desaparecen pronto, siendo necesario administrar numerosas dosis para completar el tratamiento.

En cambio, la técnica desarrollada por el equipo de Kevin Hollevoet y Paul Declerck parece acercar una alternativa menos costosa. Los investigadores han conseguido crear plásmidos vector con el gen que codifica para el anticuerpo específico, que como hemos dicho es una proteína, para inocularlos en el tejido muscular de ovejas. De esta forma, la producción del anticuerpo la realizan las propias células musculares, evitando el paso de fabricación en biorreactores. Además, el efecto es más duradero que el de la administración de una dosis de un tratamiento inmunogénico habitual, puesto que la célula puede producir los anticuerpos mientras tenga el plásmido.

El equipo de investigación había ensayado antes esta técnica en ratones con muy buenos resultados. “En el pasado ha habido numerosos ensayos exitosos en ratones, incluidos los realizados por nuestro grupo de investigación. Pero no sabíamos si este enfoque funcionaría en humanos, ya que tienen un mayor tamaño”, señala Hollevoet. El investigador también comenta que para poder efectuar el paso a la clínica tenían que comprobarlo también en modelos animales más similares a los humanos. Por esta razón, decidieron usar ovejas, ya que tienen un volumen sanguíneo, peso y tamaño muscular similar a los humanos.

El primer paso de los ensayos fue generar los plásmidos que contendrían las instrucciones genéticas para generar el anticuerpo. Los investigadores introdujeron dentro de los plásmidos los genes de dos anticuerpos concretos, uno específico ovino y Trastuzumab (anticuerpo monoclonal humanizado que se utiliza en terapia inmunogénica, especialmente contra ciertos tipos de cáncer).

“Como cualquier otra proteína, cada anticuerpo tiene un código de ADN único, con bloques de construcción e instrucciones”, explica Hollevoet. “Para introducir esta información en el organismo, ponemos el código deseado en un plásmido, que es una hebra de ADN circular, desarrollado especialmente para ello. El plásmido funciona como un vehículo para el código de ADN”.

Uno de los mayores logros que celebran los investigadores es el éxito de utilizar ovejas como modelo de experimentación, debido a que su tamaño y características similares a humanos favorece llevar a cabo una medicina traslacional. Imagen: Pixabay.

El siguiente paso fue inyectar los plásmidos en el músculo de las piernas de las ovejas. Las inyecciones no son suficientes como para que los plásmidos atraviesen las membranas celulares y sean utilizados por la maquinaria de traducción y formación de proteínas. Por ello, con el fin de mejorar la integración del plásmido en las células musculares, los investigadores inyectaron hialuronidasa junto a los plásmidos y usaron un protocolo de electroporación ya autorizado para su uso en cerdos y humanos. La electroporación es una técnica que consiste en la generación de poros en las membranas celulares mediante la aplicación de pequeñas descargas eléctricas. Mediante este método los plásmidos pueden entrar más fácilmente al interior celular.

Los investigadores midieron los niveles en sangre de los dos anticuerpos después de un tiempo de incubación en el que esperaban que se expresase el material genético que codificaba para los anticuerpos. Para ello extrajeron sangre de las ovejas, siguieron un protocolo de purificación y detectaron los anticuerpos mediante un ensayo ELISA.

Los niveles de los dos anticuerpos que midieron en sangre eran aproximadamente los esperados para el plásmido que habían inyectado, confirmando la eficacia de la técnica de electroporación para la integración del plásmido. Además, como se ha mencionado anteriormente, los plásmidos duraron varios días en músculo antes de ser degradados, produciendo anticuerpos durante todo ese tiempo.

De estos resultados se concluyen dos ideas principales que podrían reducir los costes de producción de las terapias inmunogénicas. Una es el poder producir el anticuerpo en el organismo a tratar, proceso que ocurre sin problema en el interior de la célula muscular y en unos niveles esperables. La segunda es que siguiendo este método se puede reducir el número de dosis, ya que al mantenerse la producción de anticuerpos, también se mantiene su concentración en sangre durante más tiempo.

Finalmente, uno de los mayores logros que celebran los autores del artículo fue el éxito de utilizar ovejas como modelo de experimentación, para poder así hacer una medicina traslacional. O, en las palabras de Declerck: “El hecho de que esta técnica también funcione en animales más grandes muestra que este tipo de tratamiento podría ser posible para humanos. Es un hito para la terapia génica con anticuerpos/inmunogénica”.

Referencia: Hollevoet K, et al. Bridging the Clinical Gap for DNA-Based Antibody Therapy Through Translational Studies in Sheep. Hum Gene Therapy. 2019. Doi: https://doi.org/10.1089/hum.2019.128

Fuente: Can a DNA construction kit replace expensive antibody medication? https://nieuws.kuleuven.be/en/content/2019/can-a-dna-construction-kit-replace-expensive-antibody-medication/view

 

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