Un estudio en ratones demuestra que una terapia basada en ARN mensajero dirigida a la placenta reduce la hipertensión materna, restaura la vasculatura placentaria y mejora el peso fetal en modelos de preeclampsia.
La preeclampsia, condición caracterizada principalmente por la hipertensión gestacional, afecta al 3-5% de los embarazos. Su impacto se refleja tanto en la madre como en el desarrollo del feto, ya que también puede causar restricción del crecimiento y incluso partos prematuros.
La preeclampsia constituye uno de los principales problemas de salud y causa de mortalidad materna y fetal. Sin embargo, a pesar de su relevancia clínica, las opciones de tratamiento actuales son limitadas. En la actualidad, los esfuerzos médicos se centran en controlar los síntomas, como la presión arterial elevada, sin abordar la causa biológica: una alteración en la función de la placenta.
Un reciente trabajo dirigido por investigadores de la Universidad de Pensilvania, publicado en Nature, muestra una posible alternativa terapéutica basada en ARN mensajero, dirigida a contrarrestar los defectos de la placenta durante la preeclampsia. En modelos en ratón, esta terapia ha conseguido reducir los síntomas de la preeclampsia, mejorar la salud fetal y restaurar la función vascular en la placenta, lo que abre una vía para el desarrollo de nuevos tratamientos para humanos.
Una terapia de ARN mensajero dirigida a las causas biológicas de la preeclampsia
El desarrollo de la preeclampsia se produce en dos etapas. En la primera se produce una formación anómala de la placenta que deriva en un flujo sanguíneo ineficiente, falta de oxígeno y estrés oxidativo en el tejido placentario. Como respuesta a esta disfunción, en la segunda etapa, la placenta libera factores antiangiogénicos al torrente sanguíneo. Uno de ellos es el factor sFlt-1 (tirosina quinasa soluble tipo Fms) que se une y bloquea al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), una proteína esencial para el mantenimiento de los vasos sanguíneos y la vasodilatación. La falta de VEGF resulta en hipertensión arterial y otras complicaciones que caracterizan la preeclampsia.
La terapia que han desarrollado los investigadores para la preeclampsia está dirigida a recuperar la actividad de VEGF en la placenta. La terapia utiliza ARN mensajero con las instrucciones de VEGF empaquetado en nanopartículas lipídicas. Estas nanopartículas, ya empleadas en vacunas como las de COVID-19, permiten transportar de manera eficiente moléculas grandes a tejidos específicos, protegiendo su estabilidad en el organismo. En este caso, los investigadores diseñaron una formulación específica para las nanopartículas optimizada para acumularse en la placenta. Concretamente, la formulación seleccionada, denominada LNP 55, favorece la unión a una proteína abundante en la placenta y tiene una probabilidad 150 veces mayor de dirigirse a este tejido.
Una sola inyección de terapia reduce la preeclampsia
Para determinar la efectividad de la terapia basada en ARN mensajero y nanopartículas los investigadores utilizaron dos modelos de ratones con preeclampsia inducida: uno mediante inflamación y otro mediante hipoxia (condiciones que replican características clave de la enfermedad en humanos).
El equipo administró una única inyección intravenosa de tratamiento a las ratonas embarazadas a mitad de la gestación, en el día 11, cuando la placenta está en una fase crucial de su desarrollo. A continuación, monitorizaron los niveles de presión arterial, la salud de los fetos, el estado de la vasculatura placentaria y los niveles de biomarcadores como sFlt-1 en la sangre materna.
El tratamiento con la terapia basada en ARN mensajero para la preeclampsia mostró resultados significativos. Una sola administración fue capaz de reducir de manera sostenida la presión arterial materna hasta el final del embarazo, lo que indica su efectividad para controlar la hipertensión gestacional. Además, el factor VEGF producido en la placenta tras el tratamiento promovió la formación de nuevos vasos sanguíneos, mejorando la oxigenación y el flujo sanguíneo placentario.
El equipo también observó una disminución significativa de los niveles de sFlt-1, biomarcador clave de la enfermedad, en la sangre materna. Por último, la terapia contribuyó a un incremento en el peso de los fetos, revirtiendo la restricción del crecimiento fetal asociada a la preeclampsia, un efecto que no se logra con los tratamientos tradicionales disponibles.
Retos para trasladar la terapia al ámbito clínico
Los resultados del trabajo demuestran el potencial de utilizar nanopartículas lipídicas para administrar ARNs mensajeros de interés, para el tratamiento, durante el embarazo, de la preeclampsia. Y posiblemente, podría funcionar también en otros trastornos de la placenta.
Un aspecto importante que destacan los investigadores es que no se detectó ninguna transferencia de nanopartículas al feto, lo que es positivo, ya que los efectos de la terapia actúan principalmente a nivel de la placenta.
En cualquier caso, será necesario realizar más investigaciones antes de su aplicación clínica. Por ejemplo, se deberá evaluar los posibles efectos secundarios, como la activación inmunitaria o la toxicidad en órganos donde también se acumulan las nanopartículas, como el bazo. Además, dado que los ratones tienen diferencias significativas en la estructura de la placenta respecto a los humanos, se requerirán estudios en modelos animales más cercanos, como en primates no humanos. Por último, el estudio evalúa el efecto de la terapia en la segunda etapa del desarrollo de la preeclampsia, una vez ya se ha formado la placenta. Se desconoce si se podría actuar de forma más preventiva.
Finalmente, otra cuestión importante para el futuro será pensar cómo hacer llegar la estrategia o tecnología a los escenarios donde más se necesite. La mayor parte de las muertes asociadas a trastornos como la preeclampsia se producen en países en desarrollo, donde ciertos aspectos técnicos y logísticos pueden ser más complicados.
Artículo científico:
Swingle, K.L., Hamilton, A.G., Safford, H.C. et al. Placenta-tropic VEGF mRNA lipid nanoparticles ameliorate murine pre-eclampsia. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08291-2
Otras fuentes:
Thadhani R, Karumanchi SA. Lipid-delivery system could treat life-threatening pregnancy complication. Nature. 2025 Jan;637(8045):273-274. doi: 10.1038/d41586-024-03853-w. PMID: 39663430.
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