Avances recientes en terapia génica para enfermedades oculares

Dos recientes ensayos clínicos con terapias génicas abren nuevas vías para el tratamiento de las enfermedades oculares hereditarias. En uno de ellos algunos pacientes han experimentado mejoras de hasta un 10000% en la visión.

La terapia génica se ha posicionado como una de las estrategias más prometedoras para el tratamiento de enfermedades oculares hereditarias. Esta estrategia, que busca corregir o reemplazar genes defectuosos en las células del ojo, ha experimentado importantes avances en los últimos años. Entre ellos, destaca la aprobación, en 2017, de Luxturna (nombre comercial de voretigene neparvovec), una terapia génica diseñada para los pacientes con amaurosis congénita de Leber causada por mutaciones en el gen RPE65. Luxturna, aprobada por su eficacia para mejorar la visión en los pacientes, con resultados clínicos sostenidos a largo plazo, marcó un hito para la medicina ocular y la terapia génica como aproximación terapéutica para enfermedades.

Desde entonces, varios ensayos clínicos han explorado terapias génicas para otras formas de ceguera hereditaria, con resultados positivos. Recientemente, se han publicado los resultados de dos de ellos, con tratamientos para la amaurosis congénita de Leber tipo 1 y para una distrofia retiniana asociada a mutaciones en RLBP1.

“Los resultados son importantes porque la ceguera hereditaria es la causa más común de ceguera en personas jóvenes y sin discapacidad, y no existe tratamiento para la gran mayoría de los afectados”, ha destacado Helder André, investigador de uno de los ensayos, que trabaja en el Departamento de Neurociencia Clínica del Karolinska Institutet.

Dos nuevas terapias génicas para enfermedades oculares

Terapia génica para la amaurosis congénita de Leber tipo 1

La amaurosis congénita de Leber tipo 1 es una forma grave de ceguera infantil causada por mutaciones en el gen GUCY2D, que codifica una enzima esencial para la función de los fotorreceptores. 

Un reciente ensayo clínico codirigido por la Universidad de Pennsylvania ha evaluado una terapia génica en 15 pacientes con esta enfermedad, portadores de mutaciones en ambas copias del gen GUCY2D. El tratamiento consistió en una inyección subretiniana (en el espacio entre los fotorreceptores y la capa de epitelio pitmentario de la retina) de la terapia ATSN-101, que utiliza un vector viral para hacer llegar copias normales de GUCY2D a las células de la retina dañadas.

En la primera parte del estudio, se administraron tres dosis diferentes (baja, media y alta) en pacientes adultos. Una vez confirmada la seguridad de la terapia, en una segunda fase del estudio, se administró la dosis más alta a un grupo de tres adultos y un grupo de tres pacientes pediátricos.

Los resultados preliminares, publicados en la revista The Lancet, indican que la terapia produce una mejora significativa en la sensibilidad de la retina. La visión de los pacientes tras la terapia fue, en general, 100 veces mejor. Y tras recibir la dosis más alta aplicada, algunos experimentaron hasta un 10,000 % de mejora en la percepción de la luz en entornos oscuros. Además, el efecto de la terapia fue rápido: la mejora se observó tan pronto como a los 28 días después de la terapia y se mantuvo al menos durante 12 meses. 

Respecto al posible efecto negativo de la terapia, los investigadores no registraron eventos adversos graves relacionados con el tratamiento, aunque algunos pacientes presentaron inflamación ocular leve, tratada con éxito con corticosteroides. 

Terapia génica para la distrofia retiniana asociada a RLBP1

Otra terapia génica, desarrollada por el Instituto Karolinska ha mostrado resultados positivos en pacientes con distrofia de Bothnia, una rara ceguera hereditaria progresiva causada por mutaciones en el gen RLBP1. 

La terapia, denominada  AAV8-RLBP1, utiliza también un vector viral modificado para contener una copia funcional del gen RLBP1, y se inyecta también bajo la retina, con el objetivo de hacer llegar el gen a las células que lo necesitan. 

En este caso, los investigadores responsables del estudio trataron, con dosis ascendentes, a 12 pacientes con mutaciones en RLBP1. En poco tiempo, 11 de los 12 pacientes experimentaron mejoras significativas en la adaptación a la oscuridad y la percepción de la calidad de vida. No obstante, no se observaron cambios en la agudeza visual ni en la sensibilidad visual. 

En cuanto a los efectos secundarios, al igual que en la terapia para la amaurosis congénita de Leber, fueron manejables y la inflamación ocular fue el evento adverso más común.

Retos para el futuro de las terapias génicas en enfermedades oculares

Aunque los resultados preliminares de las nuevas terapias génicas para enfermedades oculares son prometedores, existen todavía algunas limitaciones importantes a tener en cuenta.

Por una parte, hay que considerar los efectos negativos observados. En los ensayos con ATSN-101 y AAV8-RLBP1 para la amaurosis congénita de leber y la distrofia retiniana causada por mutaciones de RLBP1, varios pacientes experimentaron inflamación ocular, aunque esta fue reversible con tratamiento esteroideo. En el caso de la terapia para la distrofia de Bothnia, especialmente, la inflamación fue el principal factor limitante de la dosis. Minimizar estos efectos será, por lo tanto, un objetivo para los investigadores. 

En segundo lugar, si bien se observaron mejoras en la sensibilidad a la luz y la adaptación a la oscuridad, algunos pacientes no mostraron mejoras en la agudeza visual. Este resultado destacó especialmente en los pacientes con distrofia retiniana causada por mutaciones en RLBP1. 

Por último, los estudios en fase 1/2 suelen incluir un número limitado de pacientes, lo que dificulta sacar conclusiones definitivas sobre la eficacia y la seguridad de las terapias. Así, de momento, estas terapias están aún en fases tempranas de desarrollo y requieren estudios adicionales para estimar el alcance y duración de su eficacia y confirmar su seguridad a largo plazo.

Un número creciente de terapias para enfermedades oculares

Las terapias génicas dirigidas a restaurar los genes en la retina se suman a otras que han mostrado resultados preliminares prometedores. 

Es destacable que, en la actualidad, las estrategias terapéuticas ya no se limitan a proporcionar copias sanas del gen afectado a las células afectadas, sino que se han extendido a la posibilidad de modificar genes directamente. Este es el caso de una terapia basada en edición genómica desarrollada para la amaurosis congénita de Leber tipo 10 por investigadores de la Universidad de Pensilvania, el Hospital Infantil de Filadelfia (CHOP) y la empresa Editas Medicine. Tras el tratamiento algunos de los pacientes mostraron mejoras significativas en varios indicadores de la función visual, como agudeza visual o sensibilidad a la luz. 

El desarrollo de terapias génicas para enfermedades oculares se ha visto impulsado por ciertas características. Por una parte, el ojo es un órgano relativamente pequeño y cerrado, lo que lo convierte en un objetivo ideal para las terapias génicas. Además, la administración directa de terapias, mediante inyecciones subretinianas o intravítreas, permite que el tratamiento llegue específicamente a las células diana, minimizando la exposición del resto del organismo a la terapia. Además, al ser un órgano menos propenso a generar respuestas inmunitarias fuertes se reduce el riesgo de rechazo o inflamación severa.

Artículos científicos:

Yang P, et al. Safety and efficacy of ATSN-101 in patients with Leber congenital amaurosis caused by biallelic mutations in GUCY2D: a phase 1/2, multicentre, open-label, unilateral dose escalation study. Lancet. 2024 Sep 7;404(10456):962-970. doi: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(24)01447-8

Kvanta A, et al. Interim safety and efficacy of gene therapy for RLBP1-associated retinal dystrophy: a phase 1/2 trial. Nat Commun. 2024 Sep 10;15(1):7438. doi: https://doi.org/10.1038/s41467-024-51575-4

Otras fuentes: 

100x Improvement in Sight Seen After Gene Therapy Trial. https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2024/september/improvement-in-sight-seen-after-gene-therapy-trial

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