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Un inventario de tipos celulares para conocer mejor cómo funciona el cerebro

Amparo Tolosa, Genotipia

 

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Clasificación jerárquica de tipos celulares en corteza motora de ratón. Imagen: Nature.

150 años después de que los berlineses Theodor Fritsch y Eduard Hitzig, proporcionaran la primera evidencia experimental de la existencia de una corteza motora cerebral, un equipo internacional de investigadores ha diseccionado la complejidad celular de esta parte del cerebro al tiempo que comienzan a desvelar algunos de sus misterios.

A partir de las técnicas de análisis genético y celular más avanzadas y el análisis de más de dos millones de células o núcleos celulares, los investigadores han caracterizado los diferentes tipos de células de la corteza cerebral motora y reconstruido las conexiones nerviosas que contribuyen al control del movimiento.

Los resultados del trabajo, fruto del trabajo de más de 200 investigadores y publicados en una serie de artículos de la revista Nature, amplían el conocimiento sobre cómo funciona el cerebro y evidencian el avance tecnológico que se ha producido en los últimos años en el campo de la neurociencia. El atlas celular que proporcionan los investigadores es una  fuente de conocimiento y de oportunidades para la investigación básica y aplicada.

El cerebro: un problema complejo

El cerebro contiene decenas de billones de neuronas que funcionan de forma colectiva e interconectada para completar todas sus funciones. Esta complejidad, acrecentada por la gran diversidad de tipos neuronales que existen, ha representado durante mucho tiempo una importante limitación a la hora de estudiar los mecanismos y procesos biológicos del cerebro, o su relación con el desarrollo de trastornos mentales como la depresión o la esquizofrenia.

En los últimos años, sin embargo, se han producido importantes avances científicos y tecnológicos que han transformado la forma de estudiar el funcionamiento del cerebro. Gracias al desarrollo de las tecnologías de análisis microscópico de alta resolución, la secuenciación del genoma humano, la optogenética, las diferentes herramientas capaces de analizar conexiones neuronales o medir la actividad nerviosa y las recientes técnicas para estudiar células individuales, la capacidad para obtener información sobre la estructura y función cerebral se ha visto incrementada de forma exponencial y se han abierto nuevas oportunidades para entender cómo trabajar el órgano más complejo del organismo.

La ambiciosa Iniciativa BRAIN

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Atlas espacial de tipos celulares (indicados por puntos de colores) de la corteza motora primaria de ratón. Imagen: Xiaowei Zhuang and Meng Zhang, Harvard University.

Desde su creación hace unos años la Iniciativa BRAIN (Investigación del Cerebro a Través de Neurotecnologías Avanzadas e Innovativas en sus siglas en inglés) busca impulsar las investigaciones científicas sobre el cerebro humano. Su objetivo es conocer en detalle cómo se almacena, procesa y utiliza la información nerviosa y cómo las conexiones y circuitos nerviosos se traducen en percepción y comportamientos complejos. Para llegar a este conocimiento, un paso esencial es analizar la diversidad de tipos celulares presentes en el cerebro.

Más allá de su capacidad para recibir y transmitir señales nerviosas, las neuronas se presentan en diferentes tipos  según sus características morfológicas, propiedades funcionales, localización o conjunto de genes que tienen activos. La Red de Censo Celular de la Iniciativa BRAIN, denominada BICCN y creada hace cuatro años, tiene como objetivo analizar la diversidad de células nerviosas en el cerebro humano, de ratón y diversos primates no humanos y generar un inventario y atlas celular del cerebro que integre la información molecular, espacial, morfológica y funcional. “Para entender cómo funciona un sistema se necesita elaborar primero una lista de componentes”, señala Hongkui Zeng, vicepresidente ejecutivo y director del Instituto Allen de Ciencia del Cerebro e investigador principal de diversos estudios de la Iniciativa BRAIN. “Entonces, hay que entender qué hace cada parte y poner las piezas juntas para entender cómo funciona el sistema en su conjunto. Eso es lo que estamos haciendo con el cerebro”, señala el investigador.

A través de un artículo principal y 16 publicaciones paralelas, los investigadores de la BICCN muestran en la revista Nature la diversidad de tipos celulares presentes en la corteza cerebral motora, responsable de la planificación y ejecución de los movimientos voluntarios. Además, plantean cuál es el origen de esta diversidad en mamíferos e identifican regiones genéticas implicadas en su regulación.

Tras analizar más de dos millones de células o núcleos celulares de humanos, ratones y un primate no humano, los investigadores han elaborado un censo de tipos celulares de la corteza cerebral motora que considera información morfológica, conectividad, localización, destino de las proyecciones nerviosas, expresión génica, accesibilidad a la cromatina, metilación del ADN y propiedades eléctricas.

Los autores del trabajo señalan que el atlas celular que han producido será fundamental para el estudio integrativo de la arquitectura y función de los circuitos corticales de igual forma que los genomas de referencia han sido determinantes para estudiar la función de los genes y la arquitectura reguladora del genoma.

Jerarquía en los tipos celulares, continuidad en algunas características y un complejo mapa de conexiones

Uno de los resultados más relevantes del estudio es la existencia de una organización jerárquica de los tipos de células de la corteza, con categorías de mayor nivel (como neuronas glutamatérgicas, neuronas GABAérgicas y células no neuronales) conectadas por ramas principales de las que se derivan otras subclases. Esta organización general, además, está conservada entre las especies analizadas (ratón, humano y una especie de primate no humano), lo que implica, en primer lugar, que es importante en el funcionamiento de la corteza cerebral y, en segundo lugar, que podría ser un mecanismo general de los mamíferos.

Interesantemente, los investigadores también han encontrado que algunas de las variaciones en las características de las células de los tipos más bajas de la clasificación jerárquica son continuas. Este resultado, de variación discreta y continua entre las subpoblaciones, representa una descripción biológicamente más realista del panorama de tipos celulares, señalan los autores, y podría tener implicaciones a la hora de clasificar las células.

Johan Winnubst, investigador neurocientífico en el Instituto Médico Howard Hughes, plantea esta cuestión en un comentario de Nature paralelo al artículo: “No queda claro cómo deberíamos crear una clasificación en la que las células están simultáneamente organizadas de forma jerárquica (de manera que pueden ser separadas en diferentes amplias clases), de forma continua (en la que los subtipos siguen gradientes basados en su perfil genético y otras características) y topográfica (en la que la diversidad puede estar correlacionada con la localización”.

Utilizando diferentes aproximaciones metodológicas los investigadores han reconstruido también la red de conexiones y proyecciones nerviosas que las células de la corteza motora establecen entre sí o con otras regiones cerebrales. Esta red, que muestra un patrón complejo con múltiples puntos de conexión tanto hacia las células de la corteza motora como a partir de ellas, representa un punto de partida hacia la obtención de un mapa general de conexiones a lo largo de todo el cerebro, mapa que facilitará la interpretación de señales nerviosas en procesos y funciones concretos.

Morfologías axonales diversas y proyecciones de diferentes tipos celulares desde la corteza motora y somatosensorial, reconstruidas neurona a neurona. Imagen: Allen Institute for Brain Science.

Importantes aportaciones para el estudio del cerebro

En conjunto, el atlas celular y mapa de conexiones proporcionados por la BICCN constituyen una valiosa fuente de conocimiento que abre múltiples caminos hacia nuevos descubrimientos, no solo en la corteza motora sino en otras áreas del cerebro.

El censo de tipos celulares y sus conexiones y proyecciones a otras regiones cerebrales facilitará la determinación de cómo contribuyen a las funciones de la corteza cerebral y cómo se planifican, controlan, ejecutan y aprenden los movimientos.

Además, a partir de los análisis genéticos y transcriptómicos los investigadores han identificado una serie de genes o reguladores genéticos que pueden ser utilizados como biomarcadores de los  diferentes tipos celulares neuronales o en el desarrollo de modelos animales donde estudiar la función cerebral.

La información obtenida en el proyecto también será relevante para la investigación de enfermedades que afectan a la función cerebral. “Una de nuestras muchas limitaciones para desarrollar terapias efectivas para los trastornos cerebrales humanos es que no sabemos lo suficiente sobre qué células y conexiones están afectados por una enfermedad en particular y por lo tanto no podemos delimitar hacia qué y dónde debemos dirigirnos”, señala John Ngai, director de la Iniciativa BRAIN.

Un proyecto con un futuro por delante

Los resultados de la BICCN respecto a la corteza motora ponen de manifiesto el potencial de las tecnologías de análisis actuales para diseccionar el cerebro a nivel morfológico, genético, y funcional.

Ciertamente, todavía queda mucho trabajo por hacer antes de comprender en detalle y por completo cómo funciona el cerebro y cuál es el papel de cada tipo celular o de sus conexiones nerviosas en cada proceso. La Iniciativa BRAIN, una de las grandes apuestas del Instituto Nacional de Salud de EE. UU. y la BICCN continuarán trabajando para obtener una imagen morfológica y funcional del cerebro cada vez más precisa.

A la espera de contribuir en nuevos descubrimientos, los primeros resultados del BICCN están disponibles para la comunidad científica en su página web.

Artículo principal: BRAIN Initiative Cell Census Network (BICCN). A multimodal cell census and atlas of the mammalian primary motor cortex. Nature 598, 86–102 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03950-0

Colección de artículos está disponible en: https://www.nature.com/immersive/d42859-021-00067-2/index.html

Fuentes:

Fuentes:

An ultra detailed map of the brain region that controls movement, from mice to monkeys to humans. https://alleninstitute.org/what-we-do/brain-science/news-press/press-releases/ultra-detailed-map-brain-region-controls-movement-mice-monkeys-humans

NIH BRAIN Initiative Unveils Detailed Atlas of the Mammalian Primary Motor Cortex. https://www.ninds.nih.gov/News-Events/News-and-Press-Releases/Press-Releases/NIH-BRAIN-Initiative-Unveils-Detailed-Atlas

Cell Census Network (BICCN). https://braininitiative.nih.gov/brain-programs/cell-census-network-biccn

 

 

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