Amparo Tolosa, Genética Médica News

Un estudio publicado en Nature Genetics acaba de identificar y validar un nuevo gen cuyas mutaciones patológicas provocan la enfermedad de Parkinson.

A pesar de constituir una de las enfermedades neurodegenerativas más comunes, los mecanismos patológicos del Párkinson siguen sin haber sido completamente elucidados.  Factores genéticos y  ambientales contribuyen a su aparición y desarrollo. Sin embargo, la mayor parte de los casos se presentan de forma esporádica, lo que dificulta poder identificar qué genes contribuyen en mayor o menor grado a la enfermedad.  En este contexto, el análisis de los poco frecuentes casos familiares facilita la identificación de alteraciones genéticas concretas relacionadas con el Párkinson que, si bien no explican una proporción importante de los pacientes, sí aportan claves importantes de los mecanismos biológicos que intervienen en esta enfermedad.

El trabajo, dirigido por un equipo de investigadores de la Universidad Northwestern, es fruto del seguimiento y estudio, durante las dos últimas décadas, de una familia afectada por Párkinson.  El equipo obtuvo muestras de ADN de 65 miembros de la familia, incluyendo 13 de ellos afectados por la enfermedad y acotó mediante análisis de ligamiento una zona del genoma donde podían encontrarse las causas genéticas de la enfermedad en esa familia en concreto. A continuación, llevaron a cabo una secuenciación de exomas completos y analizaron qué variantes en región codificante cosegregaban con la enfermedad. Tras filtrar las variantes encontradas, identificaron un cambio en el gen TMEM230 presente en todos los pacientes de la familia.

La mutación identificada no aparece en ninguna de las bases de datos analizadas, que incluyen información de más de 15.000 alelos de personas sin la enfermedad.  Por el contrario, al evaluar muestras de ADN de 832 pacientes de Norte América, encontraron dos mutaciones en TMEM230 en sendos pacientes y tras evaluar 574 casos en población china, encontraron otra mutación responsable de 7 casos familiares.

TMEM230 codifica para una proteína transmembrana cuya localización y función exactas se desconocían en el momento de identificar las mutaciones asociadas al Párkinson. Mediante diferentes experimentos de localización, el equipo determinó que, en ratón, Tmem230 se encuentra en estructuras vesiculares de las neuronas, incluyendo las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo, células especialmente sensibles y afectadas en la enfermedad de Párkinson.  Los resultados del trabajo apuntan a que estas vesículas pertenecen al sistema de endosomas tempranos y participan en el reciclaje de vesículas sinápticas, necesarias para la comunicación neuronal. Los investigadores proponen  que las mutaciones en TMEM230 alteran el tráfico de vesículas sinápticas en las neuronas contribuyendo a  la patogénesis del Párkinson en estos pacientes.

Tras el trabajo, TMEM230 se suma a los genes VPS35 y LRRK2 y se convierte en el tercer gen identificado como causal de la enfermedad de Parkinson. Los investigadores plantean además que los tres genes relacionados con la enfermedad, TMEM230, VPS35 y LRRK2, podrían participar en rutas moleculares comunes. “Creemos que los defectos en el tráfico de vesículas son un mecanismo clave en la enfermedad de Párkinson, no sólo para los casos con esta mutación, sino en una ruta común para la mayoría de los casos,” manifiesta Han-Xiang Deng, primer autor del trabajo. “Los tres genes autentificados se concentran en las vesículas sinápticas. Nuestros nuevos resultados sugieren que la normalización del tráfico de vesículas sinápticas podría ser una estrategia para el futuro desarrollo terapéutico. Podemos desarrollar fármacos que promuevan esta ruta crítica.”

Referencia: Deng HX, et al. Identification of TMEM230 mutations in familial Parkinson’s disease. Nat Genet. 2016. Doi: 10.1038/ng.3589

Fuente: New Gene Shown to Cause Parkinson’s Disease. http://news.feinberg.northwestern.edu/2016/06/new-gene-shown-to-cause-parkinsons-disease/