Amparo Tolosa, Genotipia
La inmunidad adquirida frente a ciertas infecciones puede proteger en cierta medida a la descendencia, según indica un reciente estudio internacional publicado en Nature Immunology. Los investigadores han observado que los descendientes de ratones supervivientes a la infección de un hongo (o a un compuesto fúngico), muestran una resistencia aumentada frente a ciertas infecciones, así como características moleculares que apuntan a una mejor respuesta inmunitaria frente a ellas.
El estudio representa la primera evidencia en mamíferos de transmisión de inmunidad adquirida (o más bien de algunos de sus efectos) a través de las generaciones. Hasta el momento se había identificado este mecanismo adaptativo, mediado por modificaciones epigenéticas, en plantas y en invertebrados como moscas, polillas, escarabajos y gusanos. En estos casos, la influencia de ciertos estímulos ambientales queda registrada el ADN como marcas epigenéticas que son transmitidas a la descendencia e influyen en su respuesta a patógenos.
Los investigadores se plantearon que, puesto que las infecciones representan una fuerza evolutiva importante (solo los supervivientes pueden transmitir sus genes), la inmunidad adquirida por una generación podría tener un efecto en las siguientes también en mamíferos.
Para probar esta hipótesis, el equipo infectó a ratones macho con dosis subletales del hongo Candida albicans e investigó la respuesta a otras infecciones en su descendencia. La infección con dosis subletales de Candida albicans representa un reto para el sistema inmunitario de los animales, que se recuperan de forma espontánea, aunque en el proceso se produzca una fuerte inflamación. Estudios previos ya habían indicado que la superación de este reto o estímulo ambiental queda registrada en el sistema inmunitario de los animales a través de la una reprogramación epigenética de las células mieloides. Además, la infección induce inmunidad y protección al individuo frente a futuras infecciones bacterianas. En el estudio, los investigadores han encontrado que parte de ese registro inmunitario o inmunidad es transmitido a la descendencia.
Una vez pasada la infección inducida, el equipo cruzó los ratones, ahora inmunizados, con hembras control no infectadas e investigó la reacción de las sucesivas generaciones a la infección con la bacteria E. coli o a la exposición de lipopolisacárido (LPS), un compuesto que induce inflamación.La descendencia directa de los animales tratados mostró una menor carga bacteriana que la descendencia de ratones control tras la infección con E. coli, así como una mayor producción de células mieloides en la médula ósea, un mayor número de células inmunitarias atraídas a la infección y otras marcas moleculares de una respuesta inmunitaria aumentada. La siguiente generación (F2) también mostró una menor carga bacteriana tras la infección por E. coli que la correspondiente generación F2 de los ratones control. No obstante, este resultado ya no fue observado en la última generación analizada, la F3.
Para confirmar los resultados los investigadores realizaron un experimento similar en un laboratorio independiente. En este caso expusieron a los ratones a zymosan, un compuesto presente en la pared celular de las levaduras como Saccharomyces cerevisiae, que puede inducir inflamación. Además, la descendencia de los animales tratados se infectó con otra bacteria, Listeria monocytogenes. Los resultados de la descendencia de los animales expuestos al zymosan coincidían con los infectados por Candida albicans en cuanto a una mejor respuesta a la infección bacteriana.
En este punto los investigadores consideraron que los resultados apoyaban la existencia de una transmisión de la inmunidad adquirida y protectora a través de las generaciones. El siguiente paso era determinar cómo se registraba ese efecto en el organismo y cómo se transmitía a la siguiente generación.
Respecto al registro, los investigadores encontraron cambios en la expresión de las células progenitoras de la línea mieloide residentes en la médula ósea (de las que derivan, entre otros tipos celulares, los monocitos) así como cambios en la accesibilidad al ADN en genes relacionados con la respuesta inmunitaria y la inflamación. Estos resultados sugieren que la protección frente a estímulos posteriores queda grabada en las células a través de mecanismos epigenéticos que regulan el acceso al ADN y la expresión, no solo para el propio individuo sino también, en cierta medida, para su descendencia.
¿Y cómo se transmite a la descendencia? Los investigadores han encontrado cambios en la metilación del ADN (uno de los mecanismos epigenéticos más conocidos) del esperma de los ratones infectados con Candida albicans. Algunos de estos cambios afectan a genes que codifican para factores de transcripción importantes para la regulación de las células mieloides.
A partir de la variación en los patógenos utilizados en el estudio los investigadores plantean que la transmisión de inmunidad a la descendencia no es un efecto específico a ciertos patógenos concretos, sino que más bien debe ser una especie de “alerta inmunológica frente a la infección”. Tampoco es un efecto mediado por un único gen. A partir del análisis del esperma de los animales infectados de Candida albicans los investigadores plantean que se trata de un efecto sobre la reprogramación epigenética que ocurre durante el desarrollo en el que participan múltiples genes.
Los resultados del trabajo proporcionan las primeras evidencias de que la inmunidad adquirida o parte de sus efectos pueden transmitirse a la descendencia en mamíferos. Estudios previos habían planteado este tipo de herencia epigenética a través de las generaciones para ciertas adaptaciones, pero no se había planteado en el ámbito de la inmunidad.
De momento se desconoce si este mecanismo funcionará también en humanos, aunque los investigadores creen que sí. “Estamos asumiendo que este es el caso”, señala Andreas Schlitzer del Instituto LIMES de la Universidad de Bonn. “Los mecanismos del sistema inmunitario y las células implicadas son muy similares entre humanos y ratones”.
Estudios futuros deberán profundizar en los mecanismos exactos que intervienen en esta herencia transgeneracional tanto para grabar la inmunidad parcial en diferentes células como para hacerla efectiva en la descendencia.
Referencia: Katzmarski, N., Domínguez-Andrés, J., Cirovic, B. et al. Transmission of trained immunity and heterologous resistance to infections across generations. Nat Immunol (2021). https://doi.org/10.1038/s41590-021-01052-7
Fuente: Epigenetics: Immunization is passed on to offspring. https://www.uni-bonn.de/en/news/252-2021
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