Amparo Tolosa, Genética Médica News

Frente a las biopsias tradicionales, el análisis de ADN tumoral circulante, metodología en la que se basan las comúnmente denominadas biopsias líquidas, permite obtener una visión más dinámica del cáncer y de la evolución de las poblaciones celulares que lo causan. Una de sus ventajas es el hecho de poder monitorizar el progreso o retroceso de la enfermedad sin recurrir a la toma de frecuentes biopsias de los pacientes, mejorando así su calidad de vida.

Un trabajo dirigido por la Universidad de Turin ha analizado biopsias líquidas consecutivas de pacientes con cáncer colorrectal en tratamiento con anticuerpos para EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico) y caracterizado la emergencia y caída de las poblaciones celulares portadoras de mutaciones en genes implicados en cáncer. Los resultados muestran que en los pacientes que muestran resistencia a la terapia de bloqueo de EGFR se produce la aparición de mutaciones en otros genes relacionados con el cáncer y que la dinámica de aparición de estas mutaciones se ve modificada según el régimen terapéutico, información que podría utilizarse para establecer rutinas de tratamiento adaptadas para los pacientes.

En primer lugar, los investigadores estudiaron qué mecanismos moleculares intervienen en la resistencia al tratamiento con anticuerpos frente a EGFR. Tras comprobar, mediante PCR digital, que se podía estimar el estado mutacional del tejido a partir del análisis del ADN tumoral circulante, se secuenciaron 226 genes seleccionados por su implicación en cáncer en muestras de plasma obtenidas de pacientes en los que dicho tratamiento no había mostrado resultados. A continuación, el equipo analizó el ADN tumoral circulante de pacientes que habían respondido inicialmente a la terapia anti-EGFR pero en los que la enfermedad había progresado posteriormente, para así determinar las causas moleculares de la resistencia adquirida o secundaria. Entre los diferentes genes para los que se identificaron mutaciones en las muestras de pacientes con resistencia al tratamiento, destacaron ERBB2 en el caso de la resistencia primaria y KRAS en el caso de la adquirida.

Conforme a lo observado en estudios previos, los investigadores encontraron que durante el tratamiento con inhibidores de EGFR se produce una emergencia de las poblaciones celulares tumorales con mutaciones en el gen KRAS y que al detener la terapia estas poblaciones disminuyen de nuevo. Estos resultados, indican los autores, muestran que el genoma de las células del cáncer colorrectal se adapta según el régimen de tratamiento, reflejando probablemente procesos de competencia entre las diferentes poblaciones que componen el tumor. Además, proporcionan evidencias moleculares de que volver a desafiar a las células tumorales con terapia anti-EGFR, en los pacientes que mostraron beneficios al inicio del tratamiento, puede resultar efectivo, en tanto podría actuar como mecanismo de selección para algunas poblaciones de células tumorales.

Únicamente un 20% de los pacientes que reciben tratamiento de bloqueo de EGFR responde de manera favorable. Los resultados del trabajo muestran que el análisis de ADN tumoral circulante permite la identificación de alteraciones genéticas relacionadas con la resistencia al tratamiento con anticuerpos frente a EGFR y ofrece una imagen actualizada de la heterogeneidad genética del cáncer en el momento del análisis. Por tanto, las biopsias líquidas podrían constituir un método conveniente para monitorizar la resistencia primaria al tratamiento con EGFR debida a la heterogeneidad del tumor o la resistencia adquirida. Conocer la composición del cáncer es crítico para poder tomar decisiones informadas sobre el tratamiento más óptimo para el paciente. La evolución y dinámica de las poblaciones tumorales observadas en el estudio apuntan a nuevas posibilidades terapéuticas para los pacientes.

Referencia: Siravegna G, et al. Clonal evolution and resistance to EGFR blockade in the blood of colorectal cancer patients. Nat Med. 2015 Jun 1. doi: 10.1038/nm.3870.