Amparo Tolosa, Genotipia

Treinta años después de la identificación de la causa genética de la fibrosis quística, los resultados de dos ensayos clínicos plantean un futuro cercano en el que el 90% de los pacientes con la enfermedad podrían disponer de un tratamiento efectivo.

La fibrosis quística afecta a cerca de 80.000 personas en todo el mundo. Esta enfermedad genética, está causada por la presencia de mutaciones que alteran la función de la proteína CFTR, que actúa como canal de iones en la membrana de las células de la superficie del aparato respiratorio y otros órganos.  Cuando CFTR no funciona correctamente el transporte de iones se compromete, así como el movimiento del agua hacia dentro y hacia afuera de las células. El resultado es que el fluido que recubre normalmente los tejidos tiene una densidad inadecuada. En el caso de las vías respiratorias, este fluido puede comprometer la respiración y favorecer infecciones, y con el tiempo derivar en la acumulación de tejido fibroso.

La fibrosis quística es una enfermedad recesiva, por lo que para su manifestación es necesario que ambas copias del gen CFTR estén alteradas. En este tipo de enfermedades, la primera opción de tratamiento que se plantea es reponer la proteína afectada o administrar copias sanas del gen a las células afectadas. Sin embargo, esta opción tuvo que ser descartada para la fibrosis quística debido a  diversas limitaciones. Desde entonces, el principal objetivo de los investigadores ha sido encontrar moléculas que actúen para restaurar la función de las diversas proteínas CFTR defectuosas.

En la actualidad se conocen más de 1000 mutaciones en CFTR relacionadas con la fibrosis quística, lo que equivale a más de 1000 formas por las que el gen puede dejar de ser funcional. El nuevo tratamiento está dirigido a una mutación presente, al menos en una copia, en el 90% de los pacientes: F508del. Esta mutación tiene un doble efecto sobre CFTR: por una parte, afecta a su estabilidad y compromete su transporte hacia la membrana, donde CFTR ejerce su función y por otra, limita la acción de CFTR.

Los dos ensayos clínicos han evaluado la combinación de tres fármacos, elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor como tratamiento frente a la fibrosis quística en pacientes mayores de 12 años portadores de la mutación F508del. El elexacaftor y el tezacaftor actúan como correctores de CFTR y el ivacaftor actúa como potenciador de la proteína. El  tratamiento con ivacaftor había sido ya aprobado en solitario para aquellos pacientes portadores de la mutación G551D  en CFTR, que  representan el 5% del total de pacientes. Igualmente, el tratamiento con ivacaftor y un corrector ya había sido aprobado en Europa y EE.UU. para pacientes cuyas dos copias alteradas de CFTR presentan la mutación F508del. Sin embargo, todavía quedaba una proporción importante de pacientes que no respondían al tratamiento. El objetivo de los ensayos clínicos era evaluar si la adición de un corrector resultaría efectiva en estos pacientes.

Los resultados de los dos ensayos, ambos de fase 3 (que evalúa cómo funciona una terapia frente a otras ya disponibles),  han sido publicados de forma simultánea en el New England Journal of Medicine (NEJM) y The Lancet. El primer ensayo incluye  403 pacientes con fibrosis quística portadores de una copia de CFTR con la mutación F508del. En este caso, la segunda mutación responsable de la enfermedad podía estar localizada en el gen CFTR o en otra proteína que no respondiera a los tratamientos disponibles. En el segundo ensayo se incluyeron pacientes con dos copias de la mutación F508del.

Ambos ensayos clínicos han obtenido resultados positivos para la combinación con las tres moléculas modificadoras de CFTR respecto al tratamiento con invacaftor y un único corrector de CFTR. Raksha Jain, profesor e investigador en el Centro Médico de la Universidad de Texas Southwestern y primer autor del estudio publicado en el NEJM califica los resultados de ambos estudios como impresionantes. “Representan un momento histórico en el cuidado de la fibrosis quística, con la medicina demostrando mejoras en múltiples medidas de la fibrosis quística en ensayos clínicos, al tiempo que en general es bien tolerada”, destaca el investigador.

Las conclusiones de los dos ensayos clínicos han llevado a la aprobación del Trikafta, nombre comercial de la terapia,  por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. Trikafta está aprobado para tratar a pacientes mayores de 12 años con fibrosis quística portadores de al menos una copia de la mutación F508del en CFTR.

“En la FDA buscamos formas de ayudar a acelerar el desarrollo de nuevas terapias para enfermedades complejas, al mismo tiempo que mantenemos nuestros elevados estándares de revisión”, destaca Ned Sharpless, comisionado de la FDA. “La aprobación de hoy es un testamento de estos esfuerzos haciendo disponible un nuevo tratamiento a la mayoría de los pacientes con fibrosis quística, incluyendo a adolescentes que previamente no tenían opciones, y proporcionando acceso a una terapia efectiva adicional a otros miembros de la comunidad con fibrosis quística”.

Trikafta ha sido reconocido como “fármaco huérfano” designación que ofrece incentivos para el desarrollo de fármacos destinados al tratamiento de las enfermedades menos frecuentes. La aprobación del tratamiento ha sido otorgada a la empresa Vertex Pharmaceutical Incorporated. “Hemos avanzado significativamente hacia proporcionar medicinas dirigidas a la causa subyacente de la enfermedad a todas las personas con fibrosis quística y estamos agradecidos a todos los individuos y familias que han puesto su confianza en nosotros”,  ha manifestado Reshma Kewalramani, vicepresidente ejecutivo y responsable médico en Vertex.

La mayor parte de los pacientes presentó reacciones  al tratamiento, que los investigadores catalogan como moderadas o suaves. Entre estos efectos secundarios destacan: dolor de cabeza, infecciones del tracto respiratorio, dolor abdominal, diarrea, congestión, presencia de mucus en la cavidad nasal y diversos marcadores bioquímicos elevados.  La FDA ha resaltado en la nota de prensa donde se anuncia la aprobación de Trikafta que la información de la prescripción del fármaco incluye avisos relativos a las pruebas de la función hepática de los pacientes, así como a la utilización del fármaco de forma combinada con otros medicamentos.

Francis S Collins, director del Centro Nacional de Salud de EE.UU.,  ha celebrado la aprobación del tratamiento combinado de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor como el cumplimiento de un sueño iniciado hace treinta años. En un comentario paralelo al artículo publicado en NEJM, el investigador ha repasado los avances producidos en la búsqueda hacia una terapia para los pacientes con fibrosis quística y resaltado la relevancia de la aprobación del nuevo tratamiento.

En paralelo, Collins, recuerda que todavía queda un 10% de los pacientes con fibrosis quística que no responderán al tratamiento, por lo que el objetivo final de encontrar una terapia para todos no está completado. El investigador va incluso más allá de los tratamientos y plantea un futuro, no exento de retos,  en el que exista una cura para la enfermedad.

Referencias:

Collins F. Realizing the Dream of Molecularly Targeted Therapies for Cystic Fibrosis.NEJM. 2019. Doi: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMe1911602

Middleton PG, et al. Elexacaftor–Tezacaftor–Ivacaftor for Cystic Fibrosis with a Single Phe508del Allele. NEJM. 2019. Doi: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1908639

Heijerman HGM, et al. Efficacy and safety of the elexacaftor plus tezacaftor plus ivacaftor combination regimen in people with cystic fibrosis homozygous for the F508del mutation: a double-blind, randomised, phase 3 trial. The Lancet. 2019. Doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32597-8

Fuentes:

FDA approves new breakthrough therapy for cystic fibrosis. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-breakthrough-therapy-cystic-fibrosis

Phase 3 Results from Two Studies of TRIKAFTA (elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor and ivacaftor) Triple Combination Treatment for Cystic Fibrosis Concurrently Published in The New England Journal of Medicine and The Lancet. https://investors.vrtx.com/news-releases/news-release-details/phase-3-results-two-studies-trikafta

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