La fenilcetonuria es un trastorno metabólico hereditario caracterizado por la deficiencia del enzima fenilalanina hidroxilasa (PAH), necesaria para descomponer el aminoácido esencial fenilalanina procedente de la dieta. En ausencia de PAH, la fenilalanina y otras sustancias relacionadas se acumulan en el cuerpo, resultando especialmente perjudiciales para el sistema nervioso central. La manifestación de la enfermedad se inicia a las pocas semanas del nacimiento. No obstante, el tratamiento temprano, basado en una dieta estricta baja en fenilalanina, reduce sus efectos y permite obtener un desarrollo adecuado de los niños afectados. Por esta razón, la detección de la fenilcetonuria se realiza a todos los recién nacidos en la conocida prueba del talón.

En la actualidad se han descrito más de 600 mutaciones en el gen PAH responsables de causar fenilcetonuria. La manifestación clínica de la enfermedad depende de la gravedad de la mutación en el gen, esto es de cómo afecta a la función y a los niveles de la enzima, y cómo esto se traduce en una mayor o menor acumulación de los metabolitos tóxicos en el organismo. Estas mutaciones afectan al procesado del mensajero de ARN del gen, dan lugar a proteínas truncadas, provocan cambios de aminoácido o afectan a la actividad de la enzima.

Existen bases de datos que recogen las mutaciones registradas en el gen PAH y los fenotipos asociados de los pacientes que las presentan, sin embargo, hasta el momento no había información de cómo una determinada mutación afecta a la actividad de la proteína.

Un estudio publicado en el Journal of Medical Genetics ha determinado la frecuencia de los diferentes genotipos del gen PAH observados en pacientes con fenilcetonuria de Europa y Oriente Medio y analizado la actividad de la enzima PAH en función de los mismos, con el objetivo de personalizar el tratamiento de los pacientes con fenilcetonuria.

A partir de información bibliográfica obtenida de más de 3.000 pacientes, los investigadores elaboraron un mapa geográfico en el que se representan los genotipos más frecuentes observados en cada país. El siguiente objetivo era para dichos genotipos estimar la actividad enzimática asociada y correlacionar toda esa información con datos clínicos. Dada la dificultad de analizar la actividad de PAH en el hígado, órgano donde se produce esta enzima, el equipo desarrolló un modelo celular para cuantificar la función de PAH asociada a los genotipos más importantes, teniendo en cuenta dos factores, la concentración de fenilalanina y la concentración de factor BH4. Los niveles de fenilalanina representarían las condiciones metabólicas, y el factor BH4 el contexto farmacológico, ya que algunos pacientes además de ser tratados mediante una dieta restrictiva son susceptibles (dependiendo de la mutación o mutaciones de las que son portadores y de la actividad residual de la enzima PAH) de recibir un suplemento con BH4, cofactor natural de la enzima PAH. Por último, los investigadores correlacionaron la información clínica con la obtenida a través de los genotipos y actividad de la enzima PAH.

Toda la información obtenida en el trabajo se encuentra disponible en la herramienta informática http://pah-activitylandscapes.org pudiendo ser utilizada para guiar el tratamiento dietético y para estimar la posibilidad de complementarlo con tratamiento farmacológico de forma individualizada a cada paciente. Existe una variabilidad elevada en la manifestación de la fenilcetonuria,  de forma que conocer de forma temprana la actividad de PAH y la posibilidad de llevar a cabo tratamientos suplementarios podría facilitar el camino hacia un tratamiento más preciso para cada paciente. Dada la facilidad de obtener los genotipos de los pacientes mediante un sencillo análisis de ADN, los resultados del estudio y la herramienta proporcionada podrían ser de gran utilidad en la práctica clínica.

Referencia: Danecka MK, et al. Mapping the functional landscape of frequent phenylalanine hydroxylase (PAH) genotypes promotes personalised medicine in phenylketonuria. J Med Genet. 2015 Jan 16. pii: jmedgenet-2014-102621. doi: 10.1136/jmedgenet-2014-102621.