La apigenina reduce los déficits cognitivos en un modelo de ratón con síndrome de Down

Amparo Tolosa, Genotipia

 

El compuesto vegetal apigenina reduce los déficits cognitivos en un modelo en ratón de síndrome de Down, concluye un reciente estudio del Instituto Nacional de Salud de EE.UU.  publicado en el American Journal of Human Genetics.

tratamiento prenatal down
Las personas con síndrome de Down tienen tres cromosomas 21 en sus células, en lugar de las dos copias habituales. Imagen: National Institute of Health, EE. UU. CC BY NC 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-nc/2.0/).

Los investigadores han demostrado que la apigenina, presente en diversos vegetales como las flores de manzanilla el perejil o las frutas cítricas, reduce el estrés oxidativo en cultivo de células fetales con trisomía del cromosoma 21 obtenidas por amniocentesis y mejora diversos déficits de comportamiento en un modelo en ratón. A partir de estos resultados, y teniendo en cuenta que el diagnóstico temprano de la trisomía del cromosoma 21 está cada vez más extendido, el equipo plantea que la apigenina podría representar en el futuro un potencial tratamiento prenatal candidato para la trisomía del cromosoma 21.

El síndrome de Down o trisomía del 21, trastorno genético provocado por la presencia de un cromosoma 21 extra, representa la causa más frecuente de discapacidad en el aprendizaje infantil, además de causar otros problemas médicos, como aquellos digestivos y cardiacos.  Desde hace unos años, gracias al diagnóstico genético prenatal es posible detectar de forma temprana en un embarazo si el feto tiene una trisomía del 21 o no, lo que permite a las familias tomar decisiones para el futuro. Este diagnóstico temprano ha sido considerado por algunos investigadores como una oportunidad para estudiar la posibilidad de realizar intervenciones terapéuticas dirigidas a aliviar los efectos de la descompensación de dosis genética provocada por el cromosoma 21 extra. Entre ellos destaca Diana Bianchi, directora del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano del Instituto Nacional de Salud de EE.UU. y pionera en el desarrollo de pruebas no invasivas de cribado prenatal, que lleva años buscando un tratamiento para el Síndrome de Down.

Del análisis genético al tratamiento prenatal

En estudios previos el equipo de Diana Bianchi había demostrado que las células y tejidos de personas con trisomía del cromosoma 21 y modelos del trastorno genético en ratón comparten cambios en diversas rutas moleculares y procesos celulares. También había descrito cómo la presencia de un cromosoma 21 extra en humanos (o su equivalente en ratón)  influye en la dosis génica de múltiples genes y activa en las células una respuesta de estrés para compensar sus efectos. A través de estos modelos, el equipo decidió rastrear qué compuestos contribuyen a rescatar los cambios de expresión provocados por el cromosoma extra e identificó la apigenina como una de las moléculas más prometedoras.

La apigenina, compuesto natural presente en diversos vegetales, tiene propiedades antiinflamatorias, antioxidantes y antiapoptóticas. También atraviesa la barrera hematoencefálica, uno de los requerimientos para un potencial tratamiento prenatal del síndrome de Down. Además, no presenta efectos secundarios conocidos, por lo que los investigadores consideraron que era una molécula candidata de interés para un posible tratamiento prenatal.

El equipo evaluó el tratamiento con apigenina tanto in vitro, en células humanas en cultivo, como in vivo, en un modelo animal de ratón, denominado Ts1Cje. En el primer caso utilizaron amniocitos -células fetales obtenidas del líquido amniótico de embarazadas- con trisomía del 21, en las que detectaron que el tratamiento con apigenina influye sobre múltiples rutas moleculares y reduce el estrés oxidativo provocado por la presencia del cromosoma extra. En el caso del modelo de síndrome de Down en ratón, los investigadores iniciaron el tratamiento durante el embarazo y lo continuaron tras el nacimiento y durante la maduración de los ratones. Al finalizar el experimento, los animales tratados mostraron cambios de expresión en el cerebro acordes a lo observado en los amniocitos, así como mejoras significativas en diversos déficits de comportamiento.

Tanto en el modelo celular como en el modelo en ratón, los investigadores detectaron que el tratamiento con apigenina reduce los niveles de diversas moléculas proinflamatorias que aparecen incrementados en presencia del cromosoma 21 extra. Este resultado es especialmente interesante ya que se estima que el desarrollo cerebral atípico que se observa en personas y ratones con síndrome de Down se produce en parte debido a la inflamación.

Efectos de la apigenina

Los investigadores plantean que la apigenina disminuye la inflamación y estrés celular  característicos del desarrollo cerebral de los ratones y personas con síndrome de Down y favorece la neurogénesis, la formación de vasos sanguíneos y la supervivencia neuronal. Además, afirman que los “estudios in vitro e in vivo proporcionan prueba de principio de que la apigenina tiene efectos terapéuticos en modelos preclínicos de Síndrome de Down”.

Hasta el momento no se ha descrito un efecto tóxico para la apigenina, lo que favorece su consideración como molécula candidata para el tratamiento temprano de la trisomía del 21.

Una opción lejana en el futuro

Los investigadores planean seguir evaluando la apigenina para identificar qué dosis es la adecuada, definir si existen características en las que los ratones tratados puntúen peor y determinar si los efectos observados se deben a la apigenina en sí o un metabolito del compuesto. “También necesitamos entender mejor porqué en algunas medidas de este ensayo temprano de prueba de principio les va mejor a los machos tratados con apigenina  que a las hembras y porqué en otras medidas les va mejor a las hembras”, ha señalado Bianchi a Forbes. “Esa diferencia fue una sorpresa para nosotros. “Al intentar desarrollar medicinas seguras y personalizadas como hacemos nosotros, necesitamos saber qué significa eso”. Adicionalmente, se investigarán otros compuestos que puedan tener un efecto similar.

De momento cualquier posible ensayo en humanos está muy lejos. Los resultados obtenidos son preliminares y todavía serán necesarios más estudios antes de plantear su utilización en humanos. La seguridad será una cuestión crítica. Además, cualquier intervención durante el desarrollo fetal debe ser valorada en múltiples aspectos. En el caso del Síndrome de Down el diagnóstico temprano prenatal lleva a que, en muchos países, los progenitores puedan tomar la decisión de continuar o no con el embarazo. Disponer de un potencial tratamiento para mejorar las capacidades cognitivas podría tener un peso importante en esa decisión. Por otra parte, los investigadores han evaluado el papel de la apigenina en relación a la cognición pero no en otros factores que pueden afectar a la salud de las personas con Sindrome de Down, como son los problemas cardiacos.

Artículo científico: Guedj, F. et al. Apigenin as a candidate prenatal treatment for Trisomy 21: effects in human amniocytes and the Ts1Cje mouse model. American Journal of Human Genetics. 2020. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2020.10.001

Fuentes:

Plant compound reduces cognitive deficits in mouse model of Down syndrome. https://www.nih.gov/news-events/news-releases/plant-compound-reduces-cognitive-deficits-mouse-model-down-syndrome

Scientists Just Discovered A Way To Treat Down Syndrome Prenatally — In Mice. https://www.forbes.com/sites/rebeccacoffey/2020/10/23/scientists-just-discovered-a-way-to-treat-down-syndrome-prenatally—in-mice/

 

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