La combinación de terapia antirretroviral y CRISPR elimina el VIH en ratones vivos

Amparo Tolosa, Genotipia

Investigadores de la Universidad Temple y la Universidad de Nebraska han conseguido eliminar, por primera vez, el virus de la inmunodeficiencia humana en estado latente in vivo en ratones “humanizados”. La estrategia utilizada, que combina terapia antiretroviral con edición del genoma mediante CRISPR, abre el camino hacia un posible tratamiento para el VIH en humanos.

 

tratamiento VIH
Linfocito infectado por el VIH. Imagen: Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas (NIAID). Instituto Nacional de Salud (NIH), EE.UU.

 

Más de 37 millones de personas están infectadas por VIH en todo el mundo y se estima que otras tantas han muerto como consecuencia de este virus que ataca al sistema inmunitario y compromete su capacidad para defender al organismo de otras infecciones o hacer frente al cáncer.

En la actualidad no existe una cura para la infección por VIH. La terapia con agentes antirretrovirales (denominada ART) consigue controlar al virus, suprimiendo su replicación. Sin embargo, esta terapia no elimina completamente al virus, ya que algunas copias de su información genética permanecen integradas en el genoma del hospedador y pueden reactivar la infección si se detiene la terapia antirretroviral.

Así, uno de los principales retos para eliminar de forma permanente el VIH en una persona es no solo detener la infección activa (que lleva a producción directa de más virus), sino también la infección latente (que tiene el potencial de producir más virus).

Los avances en edición genómica de los últimos años han permitido abordar la eliminación del VIH una vez se inserta en el genoma y se ha demostrado que el sistema de edición genética CRISPR es capaz de modificar el genoma de las células del hospedador para eliminar las copias del VIH integradas. Sin embargo, de nuevo, esta aproximación no es suficiente por sí sola, debido a que al mismo tiempo que CRISPR elimina las copias del virus insertadas en el genoma, la infección activa puede seguir funcionando y producir nuevas partículas víricas infecciosas.

 

Los investigadores han combinado terapia antirretroviral con edición del genoma. Imagen: National Institute of Health.

 

En el nuevo trabajo, los investigadores se plantearon si la combinación de ambas estrategias, terapia antirretroviral y CRISPR podría ser la solución a las infecciones por VIH. La idea subyacente era que los antirretrovirales actuarían frente a la infección activa y detendrían la replicación del virus mientras que CRISPR eliminaría las copias integradas en el genoma.

Para reproducir de la forma más precisa posible lo que ocurre en humanos, los investigadores generaron ratones “humanizados” que producen linfocitos T humanos y presentan elevada sensibilidad a la infección por VIH. Como tratamiento, el equipo utilizó en primer lugar un tipo de terapia retroviral denominada LASER ART, de liberación lenta y acción prolongada, que muestra gran efectividad para restringir la infección viral. A continuación, los investigadores utilizaron herramientas CRISPR diseñadas para reconocer la secuencia del virus una vez se integra en el genoma de las células del hospedador y eliminarla.

El equipo encontró que la estrategia combinada conseguía eliminar por completo la presencia del virus en los ratones humanizados infectados: el virus no pudo ser detectado en ninguno de los tejidos analizados: sangre, tejido linfoide, médula ósea o cerebro. Además los animales tratados de este modo no transmitieron la infección a otros animales. Por el contrario, la terapia antirretroviral o la edición del genoma de forma aislada, no consiguieron eliminar la infección de forma completa.

Hasta el momento, sólo existen dos casos en los que el VIH ha desaparecido en pacientes humanos. Ambos son casos excepcionales, lejos de los tratamientos habituales. Por ejemplo, el segundo de ellos, publicado el pasado año, es un paciente con cáncer que recibió un trasplante de médula ósea de un donante con una mutación en el gen CCR5 que favorece la resistencia al VIH. Los tratamientos frente al VIH que se utilizan en la práctica clínica en la actualidad, controlan al virus pero no lo eliminan de forma completa, por lo que, aunque bajo, existe el riesgo de que la infección evolucione y se desarrollen complicaciones asociadas. Además, son tratamientos de por vida.

Los resultados del trabajo muestran que es posible eliminar de forma permanente el VIH y que la terapia combinada, podría representar una vía para desarrollar tratamientos en pacientes humanos. No obstante, antes de proceder a su evaluación en pacientes humanos, el tratamiento combinado presentado en el estudio deberá ser optimizado y probado en modelos animales.

“El gran mensaje de este trabajo es que hacen falta ambos, CRISPR y la supresión viral a través de un método como LASER ART, administrados de forma conjunta para producir una cura para la infección con VIH”, ha señalado Kamel Khalili, Director del Centro de Neurovirología, catedrático en el Departamento de Neurociencia de la Universidad Temple y uno de los directores del trabajo. “Ahora tenemos un claro camino para avanzar hacia ensayos en primates no humanos y posiblemente ensayos clínicos en pacientes humanos en este año”.

Investigación original: Dash PK, et al. Sequential LASER ART and CRISPR Treatments Eliminate HIV-1 in a Subset of Infected Humanized Mice.  Nat Comm. 2019. Doi: https://doi.org/10.1038/s41467-019-10366-y

Fuente: HIV Eliminated from the Genomes of Living Animals. https://www.templehealth.org/about/news/hiv-eliminated-from-the-genomes-of-living-animals

 

 

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