Entre un diez y un quince por ciento de los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico tienen mutaciones en el gen EGFR –que codifica para el receptor del factor de crecimiento epidérmico- susceptibles de ser tratadas con inhibidores de la actividad tirosina quinasa del receptor. No obstante, con el tiempo, los pacientes suelen desarrollar resistencia al tratamiento, mediada principalmente por otra mutación en el mismo gen, T790M, adquirida por las células cancerígenas.

Dos trabajos, publicados en el New England Journal of Medicine abordan la utilización de nuevos inhibidores de la actividad quinasa de EGFR en pacientes que han desarrollado de nuevo la enfermedad tras recibir un primer tratamiento con inhibidores de primera línea.

En uno de ellos, dirigido por investigadores del Instituto del Cáncer Dana-Farber, se valoró la efectividad del fármaco AZD9291, para el que se encontró una respuesta positiva en un 51% de los pacientes, número que ascendía al 61% en aquellos con la mutación T790M. La supervivencia de los pacientes con la mutación también mostró ser significativamente mayor a la de aquellos que carecían de ella. En este caso, la determinación de la presencia de las mutaciones se llevó a cabo analizando el ADN libre circulante en diferentes momentos del tratamiento, permitiendo obtener una imagen de la evolución genética del tumor más dinámica de la obtenida a través del análisis de biopsias.

En el otro trabajo, dirigido por el Massachusetts General Hospital, se evaluó la seguridad y efectividad del rociletinib, encontrando una respuesta positiva en el 59% de los pacientes con la mutación T790M. Los investigadores identificaron como únicos efectos secundarios la elevación de los niveles de azúcar en sangre, algo que podría ser controlado farmacológicamente. Ross Camidge, uno de los autores senior del trabajo, indica que los resultados tienen el potencial de cambiar las tornas del juego para aquellos pacientes con cáncer de pulmón en los que la enfermedad está dirigida por mutaciones en EGFR. “Previamente una vez los tumores aprendían a evadir el tratamiento con los inhibidores de EGFR de primera línea, no teníamos un segundo tratamiento,” comenta el investigador. “Con estos prometedores resultados parece extremadamente probable que tengamos una terapia que mantenga a la gente viva, bien, y dentro del juego.” Pero no permanentemente. Lecia V Sequist, primera autora del trabajo, reconoce que también se desarrolla resistencia al rociletinib. Sin embargo, dado que el fármaco no tiene actividad frente a las mutaciones tratadas con los fármacos de primera línea, constituye un buen candidato para ser combinado con otros fármacos. “Estamos entrando en una nueva era de avances en el tratamiento de cánceres con mutaciones en EGFR. El rociletinib y otros inhibidores de tercera generación tendrán un enorme impacto tanto como tratamientos individuales como en nuevas combinaciones,” indica la investigadora.

Pese a los prometedores resultados de ambos estudios, éstos son todavía preliminares y el camino hacia la recuperación permanente de los pacientes todavía es largo. Sin embargo, es de esperar que conforme se obtenga información genómica de más muestras de tumores, o ADN circulante, en diferentes puntos de la evolución del cáncer, aumente la posibilidad de desarrollar terapias dirigidas y personalizadas para cada paciente.

Referencias:

Sequist LV, et al. Rociletinib in EGFR-mutated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015 Apr 30;372(18):1700-9. doi: 10.1056/NEJMoa1413654.

Jänne PA, et al. AZD9291 in EGFR inhibitor-resistant non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015 Apr 30;372(18):1689-99. doi: 10.1056/NEJMoa1411817

Govindan R. Overcoming resistance to targeted therapy for lung cancer. N Engl J Med. 2015 Apr 30;372(18):1760-1. doi: 10.1056/NEJMe1500181.

Fuentes:

http://www.eurekalert.org/pub_releases/2015-04/mgh-rsp042415.php

http://www.dana-farber.org/Newsroom/News-Releases/Multiple-types-of-resistance-to-new-lung-cancer-drug-identified.aspx