Identifican la causa de tumores cerebrales pediátricos en pequeños fragmentos de ARN

Instituto de Neurociencias en Alicante (UMH-CSIC)

 

  • La pérdida temprana de los micro-ARNs (miRNAs) Let-7 cambia significativamente la biología de las células progenitoras neurales, que adquieren unas propiedades y comportamiento expansivo característicos del desarrollo de tumores cerebrales de la infancia.
  • Este hallazgo apoya la idea de que los miRNAs pueden usarse como una estrategia terapéutica para la intervención genética de la enfermedad oncogénica pediátrica.
  • La investigación llevada a cabo en el Instituto de Neurociencias UMH-CSIC demuestra que los miRNAs son mucho más importantes para el desarrollo cerebral de lo que se sospechaba, y que lo son en etapas mucho más tempranas de lo admitido hasta ahora.

 

Un estudio liderado por el laboratorio del Dr. Victor Borrell, del Instituto de Neurociencias en Alicante (UMH-CSIC) ha descubierto que los micro-ARNs (miRNAs) juegan un papel fundamental y hasta ahora desconocido en el desarrollo temprano del cerebro. Este hallazgo, publicado en la revista internacional The EMBO Journal, demuestra una relevancia sin precedentes de los miRNAs en el desarrollo embrionario del cerebro, con potenciales implicaciones en el cáncer cerebral pediátrico.

tumores cerebrales pediátricos
El laboratorio de Víctor Borrell ha identificado en pequeños ARN con función reguladora (micro ARN), la causa de los tumores cerebrales pediátricos en roseta. Imagen: Instituto de Neurociencias en Alicante (UMH-CSIC).

La investigación demuestra que los miRNAs son mucho más importantes para el desarrollo cerebral de lo que se sospechaba, y que lo son en etapas mucho más tempranas de lo admitido hasta ahora. Así, han comprobado que la pérdida temprana de miRNAs no solo conlleva mucha muerte celular, como habían notificado trabajos previos, sino que cambia significativamente la proliferación y el linaje de las células progenitoras neurales, que pasan de un proceso normal de autorrenovación y neurogénesis (formación de nuevas neuronas) a otro completamente anómalo de pérdida de adhesión y expansión celular, característico del desarrollo de tumores.

Los miRNAs son pequeñas hebras de RNA con forma de horquilla implicadas en la regulación de la expresión génica y en muchos procesos del desarrollo. Sin embargo, se sabía poco hasta ahora de su papel en el desarrollo temprano del telencéfalo, la región más externa y voluminosa del cerebro, que incluye a la corteza cerebral y los núcleos basales, entre otras estructuras. El telencéfalo sustenta las funciones intelectuales más complejas, como la motivación, la planificación y la toma de decisiones.

“Nuestros resultados sugieren una relevancia general de la desregulación de los miRNAs en la aparición de malformaciones del desarrollo cerebral temprano y, potencialmente, otros tejidos de origen ectodérmico, como la piel”, explica el doctor Borrell.

Nuevo modelo de investigación

Debido a las limitaciones de los modelos de ratón utilizados hasta ahora, estos nuevos roles de los miRNA habían pasado desapercibidos. Sin embargo, el nuevo estudio demuestra que los miRNAs son fundamentales para mantener la homeostasis celular de las capas germinativas del embrión en desarrollo, que dan origen a tejidos y órganos, regulando la dinámica de las células madre neurales y la neurogénesis en el telencéfalo en desarrollo.

Recreación artística del rosetón norte de la catedral de Notre-Dame de Paris, hecho con neuronas, células progenitoras, y otros linajes celulares tratadas con tinciones fluorescentes de distintos colores, que muestran características de rosetas tumorales pediátricas al perder el microARN let-7. Imagen: Instituto de Neurociencias en Alicante

En el trabajo liderado por el Dr. Borrell se ha utilizado un modelo de ratón denominado Rx-Dicer, que tiene la particularidad de perder los miRNAs 3 días antes que los modelos utilizados previamente, en concreto a los 7.5 días del desarrollo embrionario de los ratones.

Esto se ha conseguido eliminando en etapas mucho más tempranas que en estudios anteriores la enzima Dicer, esencial para la formación de miRNAs. La precocidad en la pérdida de miRNAs de este ratón mutante ha permitido constatar la aparición de una desorganización tisular muy grave en el telencéfalo rostral y la formación masiva de agrupaciones circulares de células, denominadas rosetas (imagen), muy semejantes a las que se observan en algunos cánceres pediátricos de cerebro.

Los ratones mutantes Rx-Dicer utilizados en este estudio se caracterizan por la pérdida particularmente importante de una familia concreta de microRNAs, denominada let-7, que se expresan a altos niveles durante el desarrollo cerebral y reprimen directamente la expresión de toda una batería de genes. En particular, esta investigación muestra que los miRNAs let-7 son fundamentales para mantener a niveles bajos la actividad de la proteína supresora de tumores p53 y la proteína Irs2, que promueve la proliferación celular necesaria para el crecimiento normal del cerebro durante el desarrollo embrionario.

La drástica reducción de los miRNA let-7 provoca un aumento de Irs2 que conduce a la hiper-proliferación y pérdida de adhesión de las células progenitoras, lo que lleva a la formación de verdaderas rosetas similares a las que caracterizan algunos cánceres cerebrales pediátricos.


Los efectos dañinos de Irs2 sobre la hiper-proliferación de progenitores telencefálicos, y el beneficio de let-7 corrigiendo este defecto, pudieron reproducirse en este estudio en organoides cerebrales humanos en cultivo (los mal llamados “minicerebros”), lo que demuestra que este es un mecanismo fuertemente conservado. Estos nuevos resultados también son consistentes con los datos clínicos acumulados hasta la fecha que muestran que la desregulación de los miRNAs está relacionada con muchos tipos de cáncer.

“Estos hallazgos apoyan la idea de que los miRNAs pueden usarse como una estrategia terapéutica para la intervención genética de la enfermedad oncogénica pediátrica”, concluye Víctor Borrell.

 

Referencia: Fernández V, et al. Repression of Irs2 by let‐7 miRNAs is essential for homeostasis of the telencephalic neuroepithelium. The EMBO Journal. 2020. DOI: https://doi.org/10.15252/embj.2020105479

 

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