La inhibición combinada de EGFR y C-RAF induce la regresión de tumores de páncreas

María Teresa Blasco1 y Carmen Guerra2

1- Programa de Oncología. Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), 08028, Barcelona.

2-  Programa de Oncología Molecular. Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), 28029, Madrid.

Adenocarcinoma de páncreas a la izquierda, en comparación con epitelio normal a la derecha. Imagen: Ed Uthman (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0).

El adenocarcinoma pancreático ductal (PDAC), con una tasa de supervivencia a 5 años de tan sólo un 7%, es la tercera causa de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo. Esto se debe principalmente a su detección en estadios muy avanzados y a la resistencia a las terapias actuales. De hecho, los ensayos clínicos en cáncer de páncreas durante los últimos 20 años han dado resultados decepcionantes con poco impacto en la supervivencia de estos pacientes.

La generación de modelos de ratón genéticamente modificados que reproducen la progresión de PDAC en humanos ha sido fundamental para comprender el desarrollo de esta enfermedad y para el estudio de nuevas terapias. El uso de un nuevo “modelo terapéutico” de PDAC ha permitido abordar el efecto de bloquear Egfr y c-Raf tanto de forma individual como simultánea en tumores avanzados de páncreas, así como la toxicidad que causa la eliminación sistémica de estas dianas.

El desarrollo de PDAC en estos animales se monitoriza mediante ecografía abdominal, en el momento en el que los tumores presentan las medidas establecidas se eliminan de forma sistémica las dianas de interés. La deleción individual de Egfr o c-Raf no tiene ningún efecto en la progresión tumoral. Sin embargo, cuando estas dos moléculas se eliminan de forma combinada, un importante porcentaje de tumores regresan y desaparecen pocas semanas más tarde. De estos tumores únicamente queda una cicatriz compuesta principalmente por matriz extracelular sólo detectable a nivel microscópico. No obstante, en ausencia de Egfr y c-Raf, algunos de los tumores de páncreas continúan progresando, lo que sugiere la existencia de heterogeneidad tumoral y otras vías de señalización y moléculas implicadas en estas resistencias.

Los análisis de expresión en líneas celulares derivadas de estos dos tipos de PDAC sugieren que los tumores que no responden a esta combinación presentan un incremento de expresión de vías relacionas con proliferación y crecimiento celular, lo que favorecería su progresión en ausencia de Egfr y c-Raf.

La eliminación sistémica de Egfr y c-Raf no tiene efecto sobre vías de señalización como MAPK y PI3K, evitándose así la aparición de toxicidades importantes. De hecho, sólo se ha observado el desarrollo de dermatitis acompañada de inflamación e hiperplasia en la piel junto con pérdida del pelaje.

Por último, en modelos de xenoinjertos derivados de pacientes (PDX), la inhibición farmacológica de EGFR y el silenciamiento de c-RAF, mediante shRNAs, inhibe la proliferación de 9 de los 10 PDX de PDAC usados.

Todos estos resultados demuestran que la inhibición de Egfr y c-Raf tiene actividad antitumoral con una baja toxicidad y abren la puerta al desarrollo de terapias viables y eficaces para el tratamiento de pacientes con PDAC.

Referencia: Blasco MT, et al.  Complete regression of advanced pancreatic ductal adenocarcinomas upon combined inhibition of EGFR and C-RAF. Cancer Cell 2019; 35:573–587.e6. doi: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.03.002

 

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