Un ratón modificado mediante CRISPR para estudiar COVID-19

Amparo Tolosa, Genotipia

Un ratón que expresa la proteína humana que actúa como puerta de entrada para el coronavirus y reproduce parte de los síntomas de COVID-19 observados en pacientes es una de las últimas herramientas de la ciencia para comprender mejor el funcionamiento del virus y desarrollar formas de hacerle frente.

Investigadores de diversas instituciones chinas han utilizado la tecnología CRISPR de edición del genoma para sustituir  el gen que codifica para la proteína ACE2 de ratón por el correspondiente a la proteína humana. Con esta modificación los investigadores han conseguido una línea de ratones que, al ser inoculados con el virus, reproducen algunas de las manifestaciones de COVID-19 en humanos.

El coronavirus SARS-CoV-2 entra en las células a través de la unión de la proteína S viral con la proteína ACE2, también conocida como enzima convertidora de angiotensina 2. Los ratones también expresan ACE2. Sin embargo, su estructura es diferente a la de la proteína humana lo que dificulta la unión de la proteína S y hace que no sean especialmente susceptibles al virus.  La sustitución del gen responsable de la proteína ACE2 de ratón por la humana recrea en el modelo animal lo que ocurre en las células humanas y hace a los ratones susceptibles de ser infectados.

 

ratón COVID19
Los investigadores han utilizado la tecnología CRISPR de edición del genoma para sustituir el gen que codifica para la proteína ACE2 de ratón por el correspondiente a la proteína humana y obtener ratones que son infectados por el coronavirus y reproducen algunos de los síntomas de COVID-19. Imagen: Genotipia.

 

El equipo ha encontrado que los ratones humanizados para ACE2 son susceptibles a infección intranasal por el coronavirus, muestran una carga viral importante en el pulmón y la tráquea y desarrollan neumonía muy similar a la de los pacientes de COVID-19. Además, el virus también se detecta en el cerebro. Este resultado es inesperado, ya que muy pocos pacientes muestran síntomas neurológicos y sus resultados y mecanismos deberán ser evaluados en otros estudios. Los ratones modificados también son susceptibles a la infección a través de la ruta intragástrica y desarrollan síntomas pulmonares, así como signos de inflamación. En este caso, no obstante, la dosis de SARS-CoV-2 necesaria para que se establezca la infección es mayor.

Los investigadores no observaron síntomas clínicos o mortalidad en los animales modificados, por lo que señalan que deberán obtenerse otros modelos que sí recapitulen las formas graves de la enfermedad. No obstante, sí detectaron  diferencias al infectar animales jóvenes y animales envejecidos. Mientras que los primeros mantenían su peso, en el caso de los animales envejecidos se observó una importante pérdida de peso tras la infección, acompañada de una mayor respuesta patológica.

La utilización de modelos animales acelera la investigación biomédica, siempre que se disponga de sistemas que reproduzcan las principales características de la enfermedad. En estos momentos, existen diferentes aproximaciones para obtener un modelo animal de COVID-19, sin embargo hasta el momento, no hay ninguno que reproduzca todos los síntomas y transmisión del coronavirus SARS-CoV-2.

Los investigadores destacan tres principales ventajas para el ratón que incorpora la versión humanizada de ACE2. En primer lugar, reemplaza completamente la expresión de la versión de ratón de ACE2, por lo que no existe expresión endógena de este gen que pueda influir en los resultados. En segundo lugar, la expresión de hACE2 es consistente con los resultados clínicos observados en los pacientes de COVID19. Y por último, el equipo puede monitorizar la expresión de hACE2.

Los investigadores describen su modelo como una herramienta útil para estudiar la transmisión y patogénesis del coronavirus SARS-CoV-2. “El ratón ACE2 descrito en nuestro manuscrito proporciona un modelo de animal pequeño para entender inesperadas manifestaciones clínicas de la infección de SARS-CoV-2 en humanos”, señala Chang-Fa Fan del Instituto Nacional de Control de Alimentos y Fármacos de China. “Este modelo también será valioso para probar vacunas y terapias para combatir SARS-CoV-2”.

Referencias:

Sun S, et al. A Mouse Model of SARS-CoV-2 Infection and Pathogenesis. Cell Host Microb. 2020. Doi: https://doi.org/10.1016/j.chom.2020.05.020

Mouse model mimics SARS-CoV-2 infection in humans. https://www.sciencedaily.com/releases/2020/05/200527123332.htm

Lakdawala SS y Menachery VD. The search for a COVID-19 animal model. Science. 2020. Doi: 10.1126/science.abc6141

 

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