Amparo Tolosa, Genética Médica News

Un estudio del New England Journal of Medicine acaba de identificar una variante genética que confiere protección frente a las enfermedades coronarias y que podría sentar la base de nuevos y efectivos fármacos para reducir el colesterol no-HDL y prevenir las enfermedades cardiacas.

El objetivo de los investigadores era identificar nuevas variantes genéticas que afectaran a los niveles de colesterol no HDL (lipoproteína de alta densidad), relacionados con el riesgo cardiovascular y enfermedades cardiacas.

Para ello, en primer lugar, el equipo secuenció el genoma de más de 2.500 islandeses y a partir de las variantes genéticas identificadas determinó la composición genotípica de los genomas de aproximadamente 398.000 individuos más. A continuación, los investigadores llevaron a cabo un estudio de asociación en el que compararon las frecuencias de las variantes genéticas en función de los niveles de colesterol HDL disponibles para más de 119.000 de los genomas imputados.

De este modo identificaron una variante, una deleción de 12 pares de bases en el intrón 4 del gen ASGR1 cuyos portadores tienen un menor nivel de colesterol no HDL. ASGR1 codifica para una subunidad del receptor de asialoglicoproteína, que actúa en la homeostasis de glicoproteínas circulantes. Los resultados del trabajo apuntan a que también podrían estar relacionados con el metabolismo del colesterol y la inflamación vascular. Posteriormente, el análisis del gen en otros 5.817 islandeses permitió detectar otra variante de pérdida de función del gen también asociada a niveles menores de colesterol, lo que confirma el papel del gen en la regulación del metabolismo del colesterol.

Al analizar el efecto de la deleción de 12 pares de bases sobre el riesgo a desarrollar una enfermedad cardiaca, el equipo encontró que la presencia de la deleción reduce hasta un 34% el riesgo de una persona a tener una enfermedad cardiaca.

“Lo que es espectacular sobre el descubrimiento es el hecho de que los individuos con esta rara y particular mutación tienen niveles más bajos de colesterol en su sangre y su riesgo a desarrollar arteriosclerosis es un 34% menor,” manifiesta Oluf Pedersen, director del trabajo. “En otras palabras, poco menos del 1% de la población europea es afortunada de haber nacido con una mutación que disminuye sus niveles de colesterol y por tanto, hasta cierto punto las protege de desarrollar aterosclerosis coronaria.”

El efecto de la deleción de 12 pares de bases sobre el riesgo a desarrollar una enfermedad cardiaca es mayor que el esperado de acuerdo al efecto de la variante sobre los niveles de colesterol no HDL, lo que hace pensar a los investigadores que el efecto ateroprotector de la variante va más allá de la reducción de los niveles de colesterol en suero. Esto hace más valiosos los resultados, en cuanto a sus aplicaciones terapéuticas.

La identificación de variantes genéticas que protegen a sus portadores de las enfermedades cardiacas supone un paso de gran importancia para el diseño de fármacos que reproduzcan sus efectos. Los resultados del trabajo sugieren que la utilización de compuestos que inhiban la acción de la proteína ASGR1 (como las variantes identificadas interfieren con su función) podría reducir los niveles de colesterol no HDL y prevenir las enfermedades cardiacas. Este es el objetivo actual de la empresa deCODE genetics, recientemente adquirida por Amgen, que trabaja en el descubrimiento de fármacos dirigidos a regular la función de ASGR1.

“Es un descubrimiento con aplicación directa para mejorar la salud de las personas en todo el mundo,” señala Kari Stefansson, fundador y CEO de deCODE genetics y autor del trabajo. “El trabajo en Amgen sobre ASGR1 es emocionante. Está basado no en una maravillosa hipótesis o química afortunada, sino en el conocimiento directo que la genética proporciona sobre la biología que subyace a la enfermedad.”

Referencia: Nioi P, et al. Variant ASGR1 Associated with a Reduced Risk of Coronary Artery Disease. N Engl J Med. 2016 May 18. Doi: 10.1056/NEJMoa1508419

Fuentes:

Landmark deCODE genetics Study Points to a New Mechanism that Affects Cholesterol Levels and The Risk of Heart Disease. http://www.decode.com/landmark-decode-genetics-study-points-new-mechanism-affects-cholesterol-levels-risk-heart-disease/

Mutation protects against heart disease. http://healthsciences.ku.dk/news/new-2016/mutation-protects-against-heart-disease/