Rubén Megía González, Genotipia

Un equipo de investigadores de diferentes instituciones ha determinado el motivo por el que algunas personas son capaces de sobrevivir con una mutación deletérea dominante en el gen TPM1. Los resultados del estudio han demostrado que, en ciertas personas, los efectos mortales de esta mutación deletérea son “neutralizados” por una variante protectora del gen TLN2, que evita su muerte.

El gen TPM1, localizado en el cromosoma 15 humano, codifica para una proteína involucrada en la contracción de las células cardíacas. En anteriores estudios se han asociado ciertas mutaciones de TPM1 con fallos cardíacos en modelos animales de ratón durante el periodo embrionario, lo que, en última instancia, produce la muerte de los animales afectados. Si bien, las mutaciones deletéreas en TPM1 son extremadamente raras en humanos, existen personas que las presentan y cuyas células cardíacas funcionan correctamente. Este hecho ha inquietado a los investigadores que, hasta ahora, no habían conseguido explicar la causa.

Un estudio publicado el pasado 15 de febrero en Cell Reports Medicine ha logrado determinar por qué las personas con mutaciones deletéreas dominantes en el gen TPM1 no presentan paros cardíacos, como se observan en modelos animales con las mismas mutaciones. El motivo, según indican los investigadores, radica en una variante protectora de otro gen, TLN2.

En el estudio, los investigadores analizaron los datos del genoma de once individuos de una misma familia, ocho de ellos con defecto septal atrial (DSA), una afección cardíaca causada por un desarrollo anormal de la estructura del corazón. En este tipo de enfermedad, la pared entre las dos aurículas de los pacientes se encuentra mal formada, lo que implica diferentes problemas, como dificultad para respirar o infecciones recurrentes. En casos poco graves, la apertura en la pared puede cerrarse de forma natural conforme el afectado se desarrolla, pero en el caso de los ocho individuos afectados de este estudio fue necesario realizar una operación para repararla tras el nacimiento.

Tras analizar los datos de los once individuos con DSA, los autores identificaron una variante patogénica del gen TPM1 como la causante de la enfermedad en la familia. Tal y como indican los investigadores, este tipo de mutaciones únicamente se han reportado en tres ocasiones en todo el mundo.

Las mutaciones en TPM1 son letales en modelos animales, pero no en cultivos celulares de pacientes

Para determinar los efectos de la variante patogénica en TPM1 presente en los ocho miembros afectados, los autores generaron embriones de diferentes modelos animales con esa misma mutación mediante ingeniería genética. En concreto, generaron embriones mutados de ranas del género Xenopus y de ratones. En el primer caso, el 81% de los embriones desarrollaron rápidamente edemas pericárdicos y fallo cardíaco, mientras que en ratones la mutación fue letal.

Con el objetivo de determinar la causa del paro cardíaco, el equipo analizó los embriones de ratón con mutaciones en TPM1. Los resultados determinaron que la mutación en TPM1 inhibe, en última instancia, la producción de una proteína esencial para el mantenimiento del latido cardíaco.

“Este gen es claramente muy perjudicial: los ratones ni siquiera desarrollaron el latido cardíaco, y mucho menos sobrevivieron hasta el nacimiento”, explica la Dra. Cecilia Lo, autora del estudio e investigadora en el Departamento de Biología del Desarrollo de la Universidad de Pittsburgh. “Eso nos llevó a preguntarnos: ¿Cómo andan por ahí las personas que sabemos que tienen este gen?”, añade.

Para evaluar el impacto de la mutación en TPM1 en las células de los pacientes, los investigadores generaron células madre pluripotentes inducidas derivadas (iPSC) de células somáticas de uno de los familiares con DSA y de uno de los familiares sanos. Después, diferenciaron ambos grupos de células madre en cardiomiocitos, las células musculares del corazón y compararon diferentes parámetros

El análisis comparativo determinó que no había diferencias significativas entre los niveles de proteína TPM1 entre ambos grupos de cardiomiocitos derivados de iPSC. Además, las células derivadas del familiar con DSA funcionaban correctamente, al contrario de lo que sucedía en modelos animales.

Una variante protectora evita el paro cardíaco en pacientes con mutaciones en TPM1

Para determinar el motivo por el que los ocho individuos con DSA habían sido capaces de sobrevivir con una mutación fatal en TPM1, los autores analizaron tres zonas del genoma próximas a TPM1. El equipo encontró nueve variantes genéticas en regiones próximas a TPM1 en los individuos afectados. Un análisis posterior determinó que únicamente una de estas zonas, correspondiente al gen TLN2, se expresa en cardiomiocitos junto a TPM1.

En un siguiente paso del estudio, el equipo de investigadores generó embriones de ratón con las mutaciones en TPM1 y TLN2 presentes en los ocho individuos con DSA. Los autores observaron que, en ratones con ambas mutaciones, no se producía el paro cardíaco que ocurría en ratones con mutaciones únicamente en TPM1. El efecto protector de la variante de TLN2 no evitó que los ratones desarrollaran DSA, al igual que ocurrió en los ocho miembros afectados en la familia.

Los resultados de este estudio suponen una mejora en el conocimiento de la arquitectura genética de diferentes enfermedades cardíacas, a la vez que ayudan a asesorar de forma más correcta a las familias que presentan esta combinación de variantes genéticas protectoras y letales.

El trabajo, además, es especialmente relevante para el desarrollo de terapias genéticas dirigidas a genes protectores que contrarresten los efectos deletéreos de algunas mutaciones. “El futuro de la terapia genética no tiene que consistir en desactivar los genes malos. También puede tratarse de activar los buenos.”, explica la Dra. Lo.

Artículo original: Teekakirikul P, et al. Genetic resiliency associated with dominant lethal TPM1 mutation causing atrial septal defect with high heritability. Cell Rep Med. 2022 Feb 15;3(2):100501. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.xcrm.2021.100501

Fuente: When a Protective Gene Buffers a Bad One, a Heart Can Beat. University of Pittsburgh Medical Center. https://www.upmc.com/media/news/021522-genetics-lo-atrial-septaldefect

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