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La mayor biblioteca pública de variación genética humana

Amparo Tolosa, Genotipia

 

Una colección de artículos publicados en diversas revistas del grupo Nature describe cómo gnomAD, el mayor catálogo público de variación genética humana, puede ser utilizado para estudiar la función de los genes e identificar nuevos genes relacionados con enfermedades.

Con 125 748 exomas y 15 708 genomas humanos, la base de datos gnomAD representa el mayor catálogo público de variación genética en la especie humana. Una fotografía multidimensional de cómo los cambios en los genes llevan a que cada persona sea diferente y única.

A través de siete artículos publicados de forma simultánea por el grupo Nature, la coalición de más de 100 investigadores que integra gnomAD ha resumido las características de esta herramienta y mostrado ejemplos de cómo puede ser utilizada para determinar cuál es la función de un gen, encontrar dianas de fármacos o diagnosticar enfermedades.

 

variación genética humana
Con 125 748 exomas y 15 708 genomas humanos, la base de datos gnomAD representa el mayor catálogo público de variación genética en la especie humana. Imagen: Genotipia.

 

La diversidad genética humana en una base datos

El genoma de cada persona es único. Contiene miles de cambios respecto al genoma humano de referencia, que pueden influir en su apariencia, su metabolismo o su salud. Estas variaciones genéticas pueden tener una elevada frecuencia en la población o ser muy poco comunes.  Si añadimos que no todas las variaciones genéticas tienen consecuencias funcionales, y que las que sí tienen no necesariamente influyen por igual, estudiar su impacto sobre el desarrollo o salud humano presenta muchas dificultades.

Desde hace unos años, diferentes proyectos han abordado el trabajo de recopilar la variación genética humana y determinar cómo influye cada variante en la biología humana. Hasta hace poco ExAC, predecesor de gnomAD con más de 60.500 exomas, era el mayor catálogo de variación genética humana.

gnomAD ofrece importantes mejoras respecto a ExAC. En primer lugar, incluye tanto  variaciones de un único nucleótido como variaciones estructurales. En segundo lugar, incluye tanto exomas como genomas completos, por lo que ofrece una oportunidad de analizar también la parte no codificante del genoma, que incluye regiones reguladoras. Y en tercer lugar, incluye información genómica de más del doble de personas, concretamente,  125 748 exomas y 15 708 genomas completos.

Estos estudios representan la primera ola de descubrimientos del Consorcio gnomAD”, destaca Daniel MacArthur, director científico del proyecto gnomAD y de seis de los trabajos que se publican estos días, así como anteriormente responsable del Programa de Genética Médica y de Poblaciones del Instituto Broad y director actual del Centro de Genómica Poblacional del Instituto Garvan de Investigación Médica y el Murdoch Children’s Research Institute en Australia. “El poder de esta base de datos viene de su increíble tamaño y diversidad poblacional, que conseguimos alcanzar gracias a la generosidad de los investigadores que contribuyeron con datos y a los participantes en las investigaciones de sus estudios”.

Siete artículos muestran el potencial de gnomAD

El primero de los artículos, de Konrad Karczewski y colaboradores analiza la variación genética de los 125 748 exomas y 15 708 genomas completos que incluye gnomAD. Este artículo evalúa el potencial de la base de datos a través de la identificación de variaciones genéticas que afectan a la función de los genes. Los investigadores encontraron 443 769 variantes de pérdida de función y analizaron la tolerancia de cada gen a estos cambios. Posteriormente validaron el impacto funcional de las variantes puntuales analizadas en modelos animales  y células humanas. De este modo, los investigadores clasificaron a los genes según su capacidad para tolerar cambios, una forma indirecta de clasificar a los genes según su probabilidad a causar enfermedades.

En un artículo paralelo Michael Talkowski y colaboradores consideran el efecto funcional de variantes estructurales, duplicaciones, deleciones e inversiones de más de 50-100 pares de bases, incluidas en gnomAD-SV. “Las variantes estructurales son espacialmente desafiantes de identificar a partir de datos de genomas completos y no han sido investigadas a esta escala anteriormente”, destaca Talkowski, investigador del Instituto Broad y miembro del Centro de Medicina Genómica del Hospital General de Massachussets . “Pero ellas alteran más bases individuales en el genoma que cualquier otra forma de variación y son conocidos directores de la evolución humana y la enfermedad”.

En el estudio, los investigadores han encontrado que este tipo de variantes representa el 25% de todas las variantes de pérdida de función.  También han descubierto que los genes que peor toleran cambios que llevan a la pérdida de su función, también son los que menos toleran un aumento de su dosis. Y otro resultado interesante es que aproximadamente cuatro de cada 100 personas son portadoras de al menos una gran mutación estructural sin consecuencias aparentes.

En otro de los artículos, Eric Vallabh Minikel y colaboradores utilizan las variantes de pérdida de función detectadas por  gnomAD para identificar posibles dianas de fármacos. La premisa del trabajo es que si un gen pierde su función de forma natural (con una variante de pérdida de función) sin que se produzcan efectos negativos, ese gen podría ser inhibido por un fármaco sin consecuencias para la salud. Los investigadores han encontrado que incluso los genes esenciales que no toleran mutaciones de pérdida de función pueden ser utilizados como diana de fármacos inhibidores. Los autores del trabajo también destacan que si bien la anotación automática de variantes ha evolucionado y es cada vez más potente, la revisión manual es muy importante para evitar artefactos.

El resto de artículos abordan diferentes aspectos de cómo puede mejorarse la interpretación de las variantes genéticas o cómo utilizar gnomAD en el ámbito clínico.  Por ejemplo, Bery Cummings y colaboradores utilizan información de expresión génica para mejorar la capacidad para determinar si una variante es patogénica o no. Y Nicola Whiffin y colaboradores evalúan el impacto de las variantes situadas en regiones reguladoras que afectan a la función de los genes.

Un proyecto en crecimiento

Uno de los principales valores de gnomAD es su carácter público. La información que contiene está disponible para la comunidad científica. Además, es de destacar el esfuerzo en incorporar genomas de poblaciones diversas. Una de las principales limitaciones de los estudios genómicos actuales es que la mayor parte de la información genética disponible procede de personas con ascendencia europea, lo que impide que los resultados obtenidos se puedan extrapolar a otras poblaciones. Al incorporar genomas de personas de diferente ascendencia se obtiene una imagen más precisa de la variación genómica humana y se mejora la capacidad para trasladar los resultados de unas poblaciones a otras.

El amplio impacto que este recurso ha tenido ya sobre la investigación médica y la práctica clínica es un testamento del increíble valor de compartir y agregar datos genómicos”, destaca MacArthur . “Más de 350 estudios independientes han utilizado gnomAD en la investigación de la predisposición al cáncer, la enfermedad cardiovascular, enfermedades raras”.

Desde su creación en 2017, miles de exomas y genomas han sido incorporados a gnomAD. Y seguirá creciendo. Los investigadores destacan su enorme potencial pero reconocen que su trabajo no ha terminado y todavía queda mucha variabilidad genética humana por ser evaluada. MacArthur ha señalado que “los próximos pasos del consorcio estarán enfocados en aumentar el tamaño y diversidad poblacional de estos recursos así como conectar los sets de datos genéticos con información clínica”.

Referencias:

Karczewski K, et al. The mutational constraint spectrum quantified from variation in 141,456 humans. Nature. Online May 27, 2020. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/s41586-020-2308-7.

Collins R, Brand H, et al. An open resource of structural variation for medical and population genetics. Nature. Online May 27, 2020. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/s41586-020-2287-8.

Cummings B, et al. Transcript expression-aware annotation improves rare variant discovery and interpretation. Nature. Online May 27, 2020. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/s41586-020-2329-2.

Wang W, et al. Landscape of multi-nucleotide variants in 125,748 human exomes and 15,708 genomes. Nature Communications. Online May 27, 2020. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/s41467-019-12438-5.

Whiffin N, et al. Characterising the loss-of-function impact of 5’ untranslated region variants in 15,708 individuals. Nature Communications. Online May 27, 2020. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/s41467-019-10717-9.

Minikel E, et al. Evaluating potential drug targets through human loss-of-function genetic variation. Nature. Online May 27, 2020. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/s41586-020-2267-z.

Whiffin N, Armean IM, Kleinman A, et al. The effect of LRRK2loss-of-function variants in humans. Nature Medicine. Online May 27, 2020. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/s41591-020-0893-5

International gnomAD Consortium releases its first major studies of human genetic variation. https://www.broadinstitute.org/news/international-gnomad-consortium-releases-its-first-major-studies-human-genetic-variation

 

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