Efecto de la variación genómica en los diferentes tejidos e influencia en la predisposición a enfermedades
May
Amparo Tolosa, Redacción Genética Médica News
Durante los últimos años numerosos trabajos han abordado el estudio de la variación genética entre individuos, así como su relación con las enfermedades humanas. Estas variaciones en la secuencia del ADN constituyen el primer nivel de complejidad de la influencia de los genes sobre la salud o estado fisiológico del individuo. Todas las células de una persona contienen los mismos genes. Sin embargo no todos se expresan en todas las células. Así, la variabilidad genética puede tener diferente repercusión en los distintos tipos celulares o tejidos.
Con el objetivo principal de caracterizar los efectos de la variación genómica en la expresión génica sobre los diferentes tejidos del cuerpo humano, en 2010 el Instituto Nacional de Salud de EE.UU. creó el proyecto GTEx (abreviatura de Genotype-Tissue Expression). En él, se recogerían muestras de múltiples tejidos de donantes y se analizaría tanto la variación en el genoma como la expresión génica en los tejidos u órganos.
Los primeros resultados de un estudio piloto, parte del extenso proyecto GTEx, se han publicado este mes en diversos artículos. En ellos se muestra de que manera las variantes genéticas controlan cómo, cuándo y qué genes se expresan o dejan de hacerlo en los diferentes tejidos, y cómo esto puede influir en el desarrollo de enfermedades.
En el artículo central, publicado en Science, los investigadores identificaron los denominados eQTLs, asociaciones entre variantes situadas en posiciones concretas del genoma y el nivel de actividad de genes determinados, y evaluaron cuáles de ellos muestran patrones específicos de tejido. “No sabíamos cómo de específica sería la regulación en los distintos tejidos,” indica Kristin Ardlie, directora del GTEx Laboratory Data Analysis and Coordination Center. “Los análisis mostraron un gran número de variantes cuyos efectos son comunes entre tejidos, y al mismo tiempo, hay subconjunto de variantes cuyos efectos son específicos de tejido.” El trabajo muestra además que incluso cuando una variante se encuentra activa en múltiples tejidos, puede tener un efecto diferente en ellos.
En uno de los artículos acompañantes, el equipo de Roderic Guigó, coordinador del Programa de Bioinformática y Genómica del Centro de Regulación Genómica y profesor de la Universitat Pompeu Fabra, investigó la variabilidad de la expresión génica entre individuos. Al analizar datos de secuenciación de ARN, los investigadores observaron la existencia de patrones de expresión característicos de tejidos. No obstante, en contra de lo esperado, dichos patrones aparecían dominados por un pequeño número de genes. Además, los investigadores encontraron mayores diferencias en la expresión génica entre los tejidos que entre los distintos individuos analizados. “La variación entre individuos explica únicamente alrededor del 5% de la variación total de la actividad génica,” comenta Roderic Guigó. Los genes responsables de este 5% de variabilidad entre individuos incluyen genes asociados al sexo, la etnia y la edad. “Hemos observado que hay alrededor de 2.000 genes, los cuales representan un 10% de los genes humanos, que varían con la edad, incluyendo genes relacionados con las enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson o el Alzhéimer,” indica Marta Melé, primera autora del trabajo.
En otro de los trabajos, Manuel Rivas, doctorando en el Wellcome Trust Centre for Human Genetics, Reino Unido, y colaboradores de diversos centros de investigación, evalúan el impacto de las variantes genéticas que tienen una probabilidad elevada de dar lugar a proteínas truncadas, abriendo el camino hacia la elaboración de un catálogo de variantes que afectan la función proteica.
Por el momento, a la espera de nuevos análisis de los datos, ya son seis los artículos relacionados con el proyecto GTEx publicados y todo parece indicar que esto es sólo el principio. Kristin Ardlie afirma que los datos de GTEx permiten hacer preguntas que no se podían hacer antes sobre la variación genética y sus efectos sobre la expresión génica, tanto en un tejido como a través de múltiples tejidos. “El número de tejidos examinados en GTEx proporciona una profundidad sin precedentes sobre la variación genética,” ha manifestado Emmanouil Dermitzakis otro de los líderes del proyecto. “Nos da una visión única de cómo las personas difieren en la expresión génica en tejidos y órganos tanto debido a causas genómicas como ambientales.” Entender la relación entre la variación genómica o ambiental y la expresión génica en condiciones fisiológicas normales y patológicas es el primer paso no sólo hacia la caracterización de los procesos que intervienen en el desarrollo y avance de las enfermedades sino también hacia el desarrollo de aproximaciones terapéuticas.
Referencias:
The GTEx Consortium. The Genotype-Tissue Expression (GTEx) pilot analysis: Multitissue gene regulation in humans. Science. 2015. May 8. 348(6235): 648-660 Doi: 10.1126/science.1262110
Melé et al. The human transcriptome across tissues and individuals. Science. 2015. May 8. 348(6235): 660-665 Doi: 10.1126/science.aaa0355
M.A. Rivas et al. Effect of predicted protein-truncating genetic variants on the human transcriptome. Science. 2015 May 8. 348(6235): 665-669. Doi: 10.1126/science.1261877
Fuentes:
http://www.genome.gov/27561520
