El análisis genómico de más de 170000 mujeres identifica una variante genética en el gen CCDC201 que adelanta alrededor de nueve años la edad de la menopausia.
La menopausia, definida como el cese permanente de la menstruación, es un proceso biológico natural que marca el fin de la fertilidad en las mujeres. Generalmente ocurre entre los 45 y 55 años, aunque la edad a la que se produce puede variar significativamente entre mujeres. Un inicio temprano de la menopausia puede tener consecuencias importantes para la salud, entre las que se incluye un mayor riesgo a desarrollar enfermedades cardiovasculares, osteoporosis y trastornos del estado de ánimo. Además, la menopausia temprana afecta de manera considerable a la calidad de vida y a la fertilidad.
La edad de inicio de la menopausia está influida por factores genéticos y ambientales. Respecto a los primeros, hasta la fecha, la investigación genética se ha enfocado principalmente en considerar esta característica bajo un modelo aditivo. Según esta perspectiva, la edad de inicio de la menopausia sería fruto de la combinación de múltiples variantes genéticas comunes en la población. Sin embargo, se ha prestado menos atención a las variantes raras y a otros modelos genéticos, como el modelo recesivo, en el que son necesarias dos copias de una variante para que se manifieste una característica.
En este contexto, un reciente estudio de la empresa deCODE genetics y colaboradores de diversos centros europeos ha identificado una variante recesiva en el gen CCDC201 relacionada con la edad a la que se produce la menopausia. Concretamente, las mujeres portadoras de ambas copias muestran un adelanto de la menopausia en aproximadamente nueve años. Los resultados, publicados en Nature Genetics, ofrecen nuevas perspectivas sobre la genética de la menopausia, con implicaciones para la práctica clínica.
Más de 170000 genomas para estudiar la variación genética relacionada con la edad de la menopausia
Los investigadores utilizaron los datos genómicos de 174329 mujeres postmenopáusicas de Islandia, Dinamarca, el Reino Unido y Noruega para identificar variantes de baja frecuencia con un efecto significativo sobre la edad de inicio de la menopausia.
Tras considerar más de 39 millones de variantes el equipo identificó una variante de pérdida de función en el gen CCDC201 cuya presencia en homocigosis, en ambas copias del gen, está relacionada con un adelanto de la menopausia.
El gen CCDC201, un gen identificado recientemente en el genoma humano, codifica una proteína que pertenece a una familia de proteínas implicadas en diversas funciones celulares. La función exacta de CCDC201 todavía no está clara, pero su elevada expresión en ciertos tejidos femeninos, especialmente en ovarios y en los ovocitos, junto a otras evidencias en animales indican que podría estar implicado en el desarrollo de los folículos ováricos y en la supervivencia de los ovocitos, aspectos críticos para la fertilidad femenina.
La variante genética asociada a la edad de inicio de la menopausia, denominada p.(Arg162Ter), da lugar a una proteína truncada, potencialmente inestable. Sus efectos concretos, como la función exacta de CCDC201 deberán ser estudiados en futuros estudios. De momento, el hallazgo más notable del estudio fue que, en homocigosis, la variante p.(Arg162Ter) provoca un adelanto promedio de nueve años en la edad de la menopausia.
Además, se observó que las mujeres homocigotas para esta variante genética tienden a tener menos hijos y a terminar su periodo fértil alrededor de cinco años antes que las mujeres no portadoras o heterocigotas. Este efecto es comparable, aunque con una penetrancia mayor, al que se observa en mujeres con la premutación del gen FMR1, una causa genética conocida de insuficiencia ovárica primaria.
Implicaciones clínicas y futuras investigaciones
El descubrimiento de la variante p.(Arg162Ter) en CCDC201 tiene implicaciones clínicas significativas, especialmente en el campo de la medicina reproductiva. “La identificación de la homocigosidad de p.(Arg162Ter) en mujeres presenta una oportunidad para tomar medidas en consonancia con una vida reproductiva más corta”, concluyen los investigadores en el trabajo. “Esto implicaría derivar a los homocigotos a un especialista en fertilidad para planificar su vida reproductiva y tratar los síntomas de una menopausia temprana, como se hace para otras causas genéticas de insuficiencia ovárica”.
La frecuencia de la variante, es baja, de aproximadamente 1 por cada 10000 mujeres de ascendencia europea del norte. Estudios futuros deberán determinar si los efectos observados, se mantienen en otras poblaciones y si el impacto de la variante sobre la edad de la menopausia es generalizado.
Por otra parte, el estudio resalta la importancia de considerar modelos genéticos alternativos, como el recesivo, en el estudio de enfermedades y características complejas como la menopausia. La inclusión de estos modelos puede revelar variantes genéticas raras pero con efectos grandes que no se detectan en análisis basados en modelos aditivos.
La identificación de la conexión entre la variante p.(Arg162Ter) en CCDC201 y la edad de inicio de la menopausia representa un avance significativo en la comprensión de la genética de una importante etapa fisiológica y abre nuevas vías para el asesoramiento genético y la medicina personalizada en el manejo de la insuficiencia ovárica primaria y la menopausia temprana.
Artículo científico: Oddsson, A., Steinthorsdottir, V., Oskarsson, G.R. et al. Homozygosity for a stop-gain variant in CCDC201 causes primary ovarian insufficiency. Nat Genet (2024). https://doi.org/10.1038/s41588-024-01885-6
Fuentes: Discovery of a rare genotype causing primary ovarian insufficiency. https://www.decode.com/discovery-of-a-rare-genotype-causing-primary-ovarian-insufficiency/
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