Amparo Tolosa, Genotipia

El análisis de los genomas de más de 600 000 personas ha permitido identificar una variante genética asociada a la resistencia a ganar peso que podría abrir nuevas vías de estudio para el tratamiento y prevención de la obesidad.

La obesidad, o acumulación anormal o excesiva de grasa en el cuerpo, es un factor de riesgo muy importante para enfermedades como el cáncer, la diabetes, la aterosclerosis o la artritis reumatoide. En su desarrollo intervienen factores ambientales como la dieta o la falta de ejercicio, así como factores genéticos propios de cada persona, que pueden tener un mayor o menor peso en su predisposición a la obesidad.

Conocer qué factores genéticos intervienen en el riesgo a la obesidad tiene un especial interés porque puede ayudar a conocer los mecanismos biológicos implicados su aparición y diseñar estrategias terapéuticas para prevenir su aparición. Por esta razón, en los últimos años, se han realizado numerosos estudios genómicos que comparan el ADN de las personas con obesidad respecto de personas no afectadas. Gracias a estos estudios se han identificado algunos genes con variantes genéticas que tienen un peso elevado en el riesgo a la enfermedad, así como múltiples variantes comunes que tienen una influencia menor.

Un reciente estudio internacional, en el que participan diferentes instituciones y universidades internacionales junto a la empresa Regeneron Pharmaceuticals acaba de aportar nuevas piezas al puzle genético de la obesidad.

Los investigadores han analizado el exoma o parte del genoma que codifica para proteínas de más de 600 000 personas procedentes de EE.UU., Reino Unido y México y han enfocado su búsqueda en aquellas variantes poco frecuentes que pudieran estar relacionadas con el índice de masa corporal, que estima la cantidad de grasa en el cuerpo.

A través del análisis de exomas, el equipo ha identificado 16 variantes en regiones codificantes que están relacionadas con el índice de masa corporal. Los investigadores destacan que entre estos genes hay una sobrerrepresentación de genes cono elevada expresión en el hipotálamo, una región cerebral implicada en la regulación del equilibrio energético. Además, diversos genes correspondían a genes codificantes de receptores acoplados a proteínas G de expresión en cerebro. Otras variantes que los investigadores destacan son aquellas de falta de función presentes en genes conocidos por su impacto en obesidad relacionados con la ruta de la leptina y melanocortina.

A continuación, los investigadores concentraron su estudio en uno de estos genes codificantes de receptores de proteínas G: GPR75. Variantes en este gen, presentes en una de cada 2500 personas en población mexicana, están asociadas a menor BMI, menor peso y menor predisposición a la obesidad.

El equipo generó ratones mutantes para Gpr75 y encontró que los animales mostraban resistencia a ganar peso cuando se alimentaban con una dieta rica en grasas. Interesantemente, la resistencia a engordar era dependiente del número de copias de la variante de protección presente. Aquellos completamente mutantes (equivalentes a tener las dos copias de la variante identificada en humanos) ganaron un 44% menos de peso que los ratones control, con el gen funcional, mientras que aquellos que mostraban una única copia funcional del gen ganaron un 25 menos de peso. Además, los animales sin Gpr75 funcional mostraron un mayor control glicémico que los animales control.

El descubrimiento de que algunas variantes de GPR75 protegen frente a la ganancia de peso abre un interesante camino hacia el posible desarrollo de terapias que puedan prevenir la obesidad a través de la reducción de la actividad de la proteína. “Este es un descubrimiento potencialmente revolucionario que podría mejorar las vidas y la salud de millones de personas que tienen obesidad, para las que las intervenciones duraderas han sido evasivas”, ha señalado Christopher D. Still, director del Instituto Geisinger de Investigación en Obesidad y uno de los investigadores del trabajo. “Mientras que las conexiones comportamentales y medioambientales con la obesidad son bien conocidas, el descubrimiento de GPR75 nos ayuda a juntar las piezas del puzle para entender mejor la influencia de la genética”.

De momento, los investigadores han conectado la reducción de función de GPR75 con una reducción en la ganancia de peso. Serán necesarios más estudios para estimar si este efecto se traduce también en un menor riesgo a aquellas enfermedades que se ven especialmente influenciadas por el peso, como la diabetes.

Referencia: Akbari P, et al. Sequencing of 640,000 exomes identifies GPR75 variants associated with protection from obesity. Science. 2021. DOI: http://dx.doi.org/10.1126/science.abf8683

Fuente: Regeneron Genetics Center Discovers GPR75 Gene Mutations that Protect Against Obesity. https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regeneron-genetics-center-discovers-gpr75-gene-mutations-protect

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