Un estudio dirigido por el Imperial College London indica que una variante genética común en TMPRSS2, proteína implicada en la entrada del coronavirus a las células humanas, tiene un efecto de protectora frente al COVID19, aunque no protege de la infección. Los resultados podrían utilizarse en el desarrollo de tratamientos tempranos para la enfermedad.
Desde el inicio de la pandemia hay un creciente interés en identificar variantes genéticas que influyen en cómo responden las personas a la infección por el coronavirus SARS-CoV-2. Conocer estás variantes y las funciones o mecanismos biológicos en los que intervienen puede facilitar la identificación de aquellas personas más vulnerables al virus, así como favorecer el desarrollo de tratamientos.
Con esta perspectiva, investigadores del Imperial College de Londres abordaron el análisis de la variación genética del gen responsable de codificar la proteasa transmembrana de serina de tipo 2 o TMPRSS2. Esta proteína transmembrana tiene un papel importante en la infección del coronavirus ya que activa a la proteína S viral y facilita la entrada del virus a las células. Estudios funcionales en ratón y tejidos, así como experimentos in vitro habían indicado que la inhibición de TMPRSS2 previene la infección por SARS-CoV-2, por lo que los investigadores plantearon la hipótesis de que la variación genética natural de TMPRSS2 podría influir en cómo responden las personas al virus.
Investigando la variación común en TMPRSS2 en relación con COVID-19 grave
Los investigadores recopilaron la variación conocida presente de forma natural en la proteínaTMPRSS2 en la especie humana e identificaron 377 variantes de pérdida de función, de cambio de aminoácido, alteración de pauta de lectura o que causaban pequeñas inserciones o deleciones en el gen. La mayoría de ellas tenían una frecuencia muy reducida en la población, lo que reduce sus posibilidades de utilizarlas como biomarcadores, por lo que el equipo se enfocó en el polimorfismo más frecuente, rs12329760, un cambio de nucleótido de citosina por timina cuya frecuencia alélica varía entre un 0.14 y un 0.38 según la población.
Para determinar el impacto de rs12329760 en la enfermedad causada por el coronavirus, los investigadores estudiaron esta variante genética en 2244 pacientes en estado crítico hospitalizados con COVID19 y compararon los resultados con los de 11220 personas de características similares, sin prueba positiva para el coronavirus, cuyos datos estaban disponibles en el Biobanco de Reino Unido. El equipo encontró que la presencia del alelo T del polimorfismo tiene un poder protector frente a COVID-19 grave. Un resultado similar fue obtenido al investigar los resultados disponibles de estudios de asociación de genoma completo disponibles de otros proyectos.
El polimorfismo rs12329760 protege frente a enfermedad grave de COVID19 pero no frente a infección
El polimorfismo rs12329760 deriva en un cambio de aminoácido de valina a metionina en una posición conservada de la proteína y las predicciones previas del equipo apuntaban a que se trataba de una mutación potencialmente dañina en una región poco conocida de la proteína. Mediante diferentes estudios funcionales in vitro, los investigadores encontraron que la variante T del polimorfismo afecta moderadamente a la actividad catalítica de TMPRSS2, reduciendo su capacidad para activar a la proteína S viral.
A partir de los resultados obtenidos, los investigadores señalan que el polimorfismo o variante de TMPRSS2 protege en cierta medida y es protectora frente a la enfermedad grave de COVID19 (el equipo señala una reducción del 30% en el riesgo de necesitar cuidados intensivos en los pacientes homocigotos para T), pero no impide la infección por parte del coronavirus SARS-CoV-2.
Los investigadores señalan la necesidad de evaluar la expresión de TMPRSS2 en diferentes grupos de edad para determinar si, como indican estudios en ratón y primeras evaluaciones en humanos, la reducción en la expresión de TMPRSS2 con la edad podría contribuir a explicar las diferencias en la respuesta a COVID-19 entre las personas jóvenes y las personas más mayores.
TMPRSS2 como diana terapéutica
Los resultados del estudio tienen relevancia para el desarrollo de tratamientos. La inhibición de la actividad de TMPRSS2, que reproduce lo que ocurre en los portadores de alelos T para el polimorfismo rs12329760 TMPRSS2 podría ser una diana para los pacientes con COVID19. De momento, en cualquier caso, los investigadores señalan que la presencia del alelo T no excluye completamente la posibilidad de desarrollar enfermedad COVID-19 grave y la vacunación es la forma más eficaz de evitar la enfermedad grave.
Impacto del polimorfismo en la respuesta a variantes, pendiente de evaluar
Un aspecto que será interesante investigar es si el polimorfismo rs12329760 puede influir en la respuesta de casa persona frente a las diferentes variantes del virus.
La variante Delta que ha sido predominante durante mucho tiempo, depende de TMPRSS2 para entrar en las células, mientras que otras variantes como Ómicron no necesitan la proteína para acceder a las células e iniciar el proceso de infección. Esta podría ser la razón por la que la variante Ómicron parece derivar en una enfermedad menos grave. Y podría ser una cuestión para considerar a la hora de plantear la inhibición de TMPRSS2 como tratamiento para los pacientes, ya que esta estrategia solo funcionaría en aquellas variantes que dependen de la proteína.
Referencia: David A, et al. A common TMPRSS2 variant has a protective effect against severe COVID-19. Curr Res Transl Med. 2022 Jan 10;70(2):103333. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.retram.2022.103333
Fuente: A genetic difference affects the likelihood of severe COVID-19 infection. https://www.imperial.ac.uk/news/233775/genetic-difference-affects-likelihood-severe-covid-19/
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