Variantes genéticas en la diana molecular de las estatinas aumentan el riesgo a tener cataratas
Amparo Tolosa, Genotipia

El análisis genómico de más de 400 000 personas sugiere que las personas portadoras de variantes genéticas que reproducen la acción de las estatinas sobre los niveles de colesterol muestran mayor riesgo a tener cataratas.

Las estatinas son fármacos ampliamente utilizados para prevenir o controlar enfermedades cardiovasculares. Su mecanismo de acción está dirigido a reducir los niveles de colesterol en sangre. Concretamente, bloquean la síntesis de colesterol a través de la inhibición de la enzima HMG‐CoA reductasa.

En general, las estatinas son bien toleradas y son seguras en términos globales. No obstante, en los últimos años ha surgido la cuestión sobre sí su utilización excesiva puede derivar en un mayor riesgo a desarrollar cataratas. De momento no hay evidencias concluyentes. Una limitación para obtenerlas es que los estudios dirigidos a evaluar el efecto de las estatinas sobre la lente humana suelen estimar los efectos a corto plazo, lo que no representa la situación real de los pacientes en tratamiento.

Ahora, un equipo de  investigadores de la Universidad de Copenhague ha utilizado una nueva estrategia. En lugar de observar el mayor o menor riesgo de cataratas tras el tratamiento con estatinas, han  analizado el efecto de la variación genética natural en el gen que codifica para la HMG‐CoA reductasa. Esta aproximación permite evaluar la diferente actividad de HMG-CoA en relación al desarrollo de cataratas a largo plazo, ya que la composición genética de la persona no cambia y es permanente.

La investigación, publicada en el Journal of the American Heart Association, ha utilizado la información genética disponible en el Biobanco de Reino Unido, de 402 750 personas de origen europeo. Para evaluar el efecto de las variantes genéticas sobre la actividad de HMG-CoA reductasa los investigadores utilizaron como medida indirecta los niveles de colesterol obtenidos en cada caso. Así, las variantes que reducen la actividad de la enzima serán aquellas que derivan en menores niveles de colesterol LDL.

Los resultados indican que tanto variantes comunes como poco frecuentes en el gen HMGCR están asociadas a un incremento en el riesgo de tener cataratas.  Concretamente, los investigadores encontraron que la reducción de cada 38.7 mg/dL de colesterol LDL, estimada a partir de valores genéticos, está asociada a aumento del 14% en el riesgo a tener cataratas y un 25% en el aumento a tener cirugía de cataratas. Además, en el caso de las variantes poco frecuentes de pérdida de función, los investigadores han estimado que las personas portadoras desarrollan cataratas cuatro veces más que las personas no portadoras y tienen cinco veces más probabilidades de recibir cirugía de cataratas.

“La principal diferencia entre los dos análisis es que las mutaciones de pérdida de función son realmente más perjudiciales que las variantes comunes, lo que significa que mimetizan el cambio que se induce con la medicación”, señala Ghouse. “Creemos que el verdadero efecto se encuentra más cerca de la asociación con mutaciones de pérdida de función que con la asociación con variantes comunes. Al tomar estatinas se obtiene una inhibición casi completa de la proteína, y cuando se tiene una mutación de pérdida de función también se reduce significativamente la capacidad para producir la proteína”.

Interesantemente el equipo no ha encontrado una conexión similar entre el riesgo a tener cataratas y la inhibición de otros genes relacionados con los niveles de colesterol LDL-C como NPC1L1 o PCSK9. Este resultado lleva a los investigadores a plantear que la asociación entre la enzima HMG-CoA reductasa y el riesgo a tener cataratas no está provocada por tener unos niveles de colesterol bajos, sino que está relacionada con la función de la enzima en la lente. No hay que olvidar que la HMG-CoA reductasa participa en la síntesis del colesterol y este compuesto es necesario para el cristalino del ojo.

Implicaciones clínicas del estudio

El análisis genético realizado en el estudio indica que la inhibición natural a lo largo de la vida de la enzima HMG-CoA reductasa está asociada a un mayor riesgo a desarrollar cataratas.

Este resultado, señalan los investigadores, debe ser interpretado en el contexto de sus limitaciones. Entre estas limitaciones destacan dos. La primera es que los resultados derivan de población de origen europeo, por lo que no pueden extrapolarse a todas las poblaciones.

La segunda limitación, tiene más relevancia clínica y está relacionada con el tiempo de tratamiento. Los resultados derivados del análisis genético indican la relación entre la inhibición de la enzima HMG-CoA reductasa a lo largo de toda la vida y el desarrollo de cataratas. Es decir, no replican la situación clínica de una persona adulta con alto riesgo a desarrollar enfermedades cardiovasculares por sus niveles de colesterol, a la que prescriben un tratamiento con estatinas considerablemente más corto de lo que supone toda su vida. A este respecto, los autores del trabajo insisten en  que el beneficio clínico del tratamiento con estatinas es innegable y su conexión con las cataratas no debería frenar su indicación para los adultos de riesgo. Lo que sugieren es que se proporcione información sobre esta conexión a los pacientes, especialmente en los casos de prevención.

La situación cambia para aquellas personas, como por ejemplo los pacientes con hipercolesterolemia familiar, donde una propia condición genética marca el tratamiento con estatinas desde una edad temprana. Para estos casos sí podría ser necesario un seguimiento más cercano y una evaluación más detallada del efecto de las estatinas.

En cualquier caso, los investigadores señalan que serán necesarios más ensayos clínicos con un seguimiento a largo plazo para confirmar los resultados.

Referencia: Ghouse J, et al. Association of Common and Rare Genetic Variation in the 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl Coenzyme A Reductase Gene and Cataract Risk. J Am Heart Assoc. 2022 Jun 21;11(12):e025361. doi: http://dx.doi.org/10.1161/JAHA.122.025361

Fuente: Cholesterol-lowering gene changes may increase the risk of cataracts. https://newsroom.heart.org/news/cholesterol-lowering-gene-changes-may-increase-the-risk-of-cataracts?preview=38f1

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