Ajustar el equilibrio entre frataxina y otra proteína mejora la función mitocondrial y los síntomas en modelos animales de Ataxia de Friedreich.
La ataxia de Friedreich es una enfermedad genética rara y grave que suele diagnosticarse en la infancia o adolescencia. Se caracteriza por una pérdida progresiva de la coordinación, problemas cardíacos y, en algunos casos, diabetes. Está causada por la disminución de la frataxina, una proteína esencial para el buen funcionamiento de las mitocondrias, las estructuras celulares encargadas de producir energía.
Actualmente no existe un tratamiento ampliamente aprobado que frene la progresión de la enfermedad. La mayoría de las estrategias terapéuticas en desarrollo se centran en aumentar los niveles de frataxina. Sin embargo, esta aproximación presenta limitaciones, ya que un exceso de frataxina también puede resultar perjudicial para la célula.
En este contexto, dos estudios publicados de forma simultánea en la revista Nature aportan una nueva perspectiva. Ambos trabajos identifican a la proteína mitocondrial FDX2 como un regulador clave del mecanismo que provoca la ataxia de Friedreich y proponen que reducir parcialmente sus niveles podría ayudar a compensar la falta de frataxina. Los resultados se han obtenido en diferentes modelos animales, lo que refuerza la solidez de su propuesta y abre una nueva vía para el desarrollo terapéutico.
Qué falla en la ataxia de Friedreich
Para entender los dos estudios es importante explicar qué ocurre dentro de la mitocondria y cómo repercute en la ataxia de Friedreich.
Muchas proteínas mitocondriales necesitan pequeñas estructuras llamadas clústeres hierro-azufre para funcionar correctamente. La fabricación de estos clústeres es un proceso delicado que requiere la colaboración de varias proteínas. La frataxina actúa como reguladora de este proceso, facilitando que el hierro y el azufre se incorporen de manera ordenada. Cuando la frataxina escasea, como ocurre en la ataxia de Friedreich, la producción de clústeres hierro-azufre disminuye y las mitocondrias empiezan a funcionar mal. El mal funcionamiento repercute especialmente en aquellos tejidos que necesitan mucha energía, como el sistema nervioso y el corazón.
Los nuevos trabajos muestran que FDX2, otra proteína implicada en la producción de los clústeres hierro-azufre, también es relevante para la Ataxia de Friedreich. Aunque FDX2 es necesaria para fabricar los clústeres, cuando la frataxina es escasa, su exceso puede bloquear el sistema. Esto implica que el desequilibrio entre ambas proteínas es lo que resulta perjudicial para las mitocondrias.
La clave está en el equilibrio entre frataxina y FDX2
La nueva investigación partió de una observación: las células y animales con déficit de frataxina sobreviven mejor cuando crecen en ambientes con poco oxígeno. En lugar de plantear esta condición de hipoxia como un tratamiento, un equipo de investigadores del Hospital General de Massachusetts, el Instituto Broad y la Universidad de Harvard, la utilizaron como herramienta de laboratorio para identificar cambios genéticos que permitieran a los organismos sobrevivir sin frataxina.
Mediante un cribado genético a gran escala en gusanos Caenorhabditis elegans carentes de frataxina, los autores identificaron mutaciones dominantes en los genes FDX2 y NFS1 que permitían a los animales sobrevivir en condiciones de oxígeno normales. Estas mutaciones reducían la interacción excesiva de FDX2 con la maquinaria mitocondrial y facilitaban de nuevo la producción de clústeres hierro-azufre.
Los resultados se confirmaron en células humanas y en un modelo murino de ataxia de Friedreich. En estos modelos, reducir los niveles de FDX2 mejoró la función mitocondrial y alivió síntomas neurológicos. De forma paralela, un segundo estudio realizado por diversos centros de investigación franceses analizó el proceso desde un punto de vista bioquímico y llegó a la misma conclusión: el equilibrio entre frataxina y FDX2 es esencial para que la mitocondria funcione correctamente. En este segundo estudio los investigadores demostraron que la reducción de la expresión de FDX2 aumenta la esperanza de vida de las moscas en un modelo de Drosophila con ataxia de Friedreich.
Del mecanismo al desarrollo de terapias para la Ataxia de Friedreich
Los dos trabajos identifican a FDX2 como una nueva diana terapéutica potencial para la ataxia de Friedreich. Los resultados sugieren que ajustar el equilibrio entre las proteínas implicadas en la producción de clústeres hierro-azufre podría ser una estrategia más eficaz y segura que aumentar los niveles de frataxina.
Puesto que FDX2 es por sí misma una proteína esencial, el objetivo de una terapia sería reducirla de forma controlada para restablecer el funcionamiento normal de la mitocondria.
De momento, antes de plantear la eficacia de esta estrategia en ensayos clínicos, será necesario evaluar con más detalle la seguridad de esta aproximación y determinar cómo ajustar ese equilibrio de manera precisa en distintos tejidos.
“El equilibrio entre la frataxina y la FDX2 es fundamental”, ha destacado Vamsi Mootha, autor principal y coautor correspondiente del Departamento de Biología Molecular y del Centro de Medicina Genómica del MGH. “Cuando se nace con muy poca frataxina, reducir un poco la FDX2 ayuda. Por lo tanto, se trata de un delicado equilibrio para garantizar una homeostasis bioquímica adecuada”.
Artículos científicos
Meisel JD, Joshi PR, Spelbring AN, Wang H, Wellner SM, Wiesenthal PP, Miranda M, McCoy JG, Barondeau DP, Ruvkun G, Mootha VK. Mutations in mitochondrial ferredoxin FDX2 suppress frataxin deficiency. Nature. 2025 Dec 10. doi: 10.1038/s41586-025-09821-2 .
Want K, Gorny H, Turki E, Noiray M, Monfort B, Mor-Gautier R, Tubiana T, Jullian E, Monnier V, D’Autréaux B. Cross-regulation of [2Fe-2S] cluster synthesis by ferredoxin-2 and frataxin. Nature. 2025 Dec 10. doi: 10.1038/s41586-025-09822-1
Fuentes
Findings Point to Path Forward for Treatment of Rare Genetic Disease. https://www.massgeneralbrigham.org/en/about/newsroom/press-releases/discovery-of-potential-drug-target-for-friedreichs-ataxia
