Amparo Tolosa, Genotipia
Las enfermedades raras han contribuido en gran medida a mejorar el conocimiento de muchos de los mecanismos moleculares y fisiológicos que ocurren en todas las personas. Un ejemplo es el envejecimiento. Vicente Andrés García dirige el Laboratorio de Fisiopatología Cardiovascular Molecular y Genética del Centro Nacional de Investigaciones Cardiológicas. Su equipo investiga las enfermedades cardiovasculares asociadas al envejecimiento a través del estudio del síndrome de Hutchinson-Gilford, un trastorno genético poco frecuente caracterizado por un envejecimiento acelerado.
Con motivo de su asistencia al simposio del Longevity World Forum sobre ”Modelos Animales Preclínicos de Investigación en Envejecimiento y Metabolismo”, que se celebró en el Centro de Investigación Príncipe Felipe hace unos días, preguntamos al Dr. Andrés acerca de sus investigaciones y resultados más recientes.
- ¿Qué características del síndrome de Hutchinson-Gilford hacen que sea un modelo eficaz para estudiar el envejecimiento?
Desde el punto de vista práctico acelera mucho la investigación, porque tanto en humanos como en modelos de ratón la esperanza de vida está muy significativamente reducida, de manera que en un plazo de tiempo más corto podemos hacer estudios que normalmente nos llevarían más tiempo. Hay muchas similitudes entre el envejecimiento prematuro y el envejecimiento fisiológico. En particular, nosotros estamos interesados en la investigación cardiovascular porque los problemas cardiovasculares son la principal causa de muerte, tanto en estos pacientes como en la población general.
- Su equipo ha identificado un fármaco, el ácido tauroursodeoxicólico, que inhibe la progresión del síndrome de Hutchison-Gilford. Del mismo modo, hace unos días, otro estudio planteaba un tratamiento basado en ATP, que había mostrado resultados positivos en modelos en ratón. ¿Cómo de cerca estamos de tener un tratamiento farmacológico para el envejecimiento acelerado?
Yo creo que estamos todavía lejos. Realmente, todos estos tratamientos, debido a la naturaleza tan compleja de esta enfermedad, son paliativos. La proteína responsable de la enfermedad se llama progerina y provoca una gran cantidad de alteraciones a muchos niveles. Un tratamiento monoterapia veo muy improbable que sea eficaz. Si acaso lo sería en combinación con otros. Y en cualquier caso, el tratamiento preferido sería corregir la mutación genética con las herramientas de edición génica que se están desarrollando.
- Precisamente, dado que el síndrome de Hutchinson-Gliford está producido por mutaciones en un gen, nuestra siguiente pregunta es si podría utilizarse CRISPR como herramienta terapéutica para los pacientes.
En ratones ya se ha utilizado con éxito. En dos trabajos recientes publicados en Nature Medicine por los grupos del Dr. Izpisúa Belmonte en EEUU y el Dr. López Otín aquí en España. Lo que ocurre es que como era esperar, la eficacia de estos tratamientos, hoy por hoy, es todavía muy baja y se requieren mejoras en las estrategias de edición génica. También están apareciendo artículos que indican que puede haber efectos secundarios no deseados que también hay que tener en cuenta. Hay que mejorar tanto el sistema de administración como la seguridad de estos editores genéticos.
- Se habla mucho de CRISPR como herramienta terapéutica, pero quizás la mayor repercusión que ha tenido CRISPR ha sido en el ámbito de la investigación. Su equipo utiliza CRISPR para estudiar el síndrome de Hutchinson-Gliford, ¿Qué repercusión ha supuesto esta técnica para su investigación?
Nos ha permitido generar nuevos modelos para estudiar progeria que de otra manera hubieran requerido más tiempo y hubieran sido más costosos. Por una parte, hemos generado el primer modelo de cerdo progérico que, después de primates no humanos es el modelo más cercano a los humanos. Y por otra parte, hemos creado un ratón que inicialmente expresa progerina en todo el organismo y en el que podemos, de forma controlada en el tiempo, eliminarla en todo el organismo o eliminarla en tejidos específicos. Por ejemplo, podemos eliminar la progerina en el tejido adiposo, en el corazón o en las arterias y podemos ver si dirigiendo una terapia a un tejido concreto somos capaces de mejorar el fenotipo.
- ¿Cómo imagina el envejecimiento en el futuro?
Yo diría cómo lo deseo y seguro que al final lo conseguiremos. El reto que tenemos es envejecer de una manera más sana, que los años finales sean con más salud y no con dependencia, como ocurre en algunos casos.
- ¿Qué avances cree que tendrán lugar en los próximos años en el área de la longevidad?
El reto es intentar entender más que la enfermedad, la salud, y ser capaces de distinguir la tremenda variabilidad que hay entre individuos en cuanto a la longevidad. Tenemos el concepto de edad cronológica, que es cuando nacimos, y la edad biológica o funcional, que indica realmente cuánto se ha deteriorado nuestro organismo. Hoy en día sabemos muy poco de qué determina la grandísima variabilidad entre personas. El reto es ser capaces de identificar quien va a tener un envejecimiento poco saludable cuando aún somos jóvenes sanos, para intentar implementar medidas preventivas, antes de que ocurra la enfermedad, destinadas a promover la salud.
- Porque la progeria es un caso extremo…
Es un caso absolutamente extremo pero recapitula muchos aspectos del envejecimiento fisiológico, incluido, sobre todo, la enfermedad cardiovascular, que es la causa de mortalidad en población general. La progeria tiene base genética, pero todo lo que desencadena la expresión de esa proteína mutante, tiene muchos aspectos comunes con el envejecimiento normal. Si somos capaces de frenar el envejecimiento prematuro en esta enfermedad genética es muy posible que encontremos pistas para mejorar el envejecimiento fisiológico.
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