Amparo Tolosa, Genotipia

Un estudio dirigido por la Universidad de Sídney revela por qué algunas terapias genéticas muestran menor eficacia de lo esperado y plantea posibles soluciones para mejorarlas. Los investigadores han descubierto que un tipo de vector viral utilizado para hacer llegar el material genético terapéutico a las células adquiere mutaciones durante su cultivo y preparación en laboratorio y pierde su capacidad para dirigirse a las células hepáticas.

Los virus adenoasociados son parvovirus que presentan múltiples ventajas para su utilización como vectores en terapia génica: se integran en el genoma de las células que infectan, pueden utilizarse tanto en células en división como en células que no se dividen y no son patogénicos en humanos, por lo que su capacidad inmunogénica es menor. Por estas razones, en los últimos años, los  vectores basados en virus adenoasociados han adquirido gran interés en el ámbito de la terapia génica y forman parte de diversas estrategias terapéuticas en investigación o ya aprobadas.

Sin embargo, en algunos casos, como en los recientes ensayos clínicos de terapia génica para la hemofilia, la eficacia observada no ha sido la esperada. Pese a utilizar virus adenoasociados de tipo 2 dirigidos a las células del hígado, estos virus no parecen infectar a las células hepáticas tan bien como se esperaba, lo que  resulta un obstáculo importante para el éxito del tratamiento.

En el nuevo estudio, publicado en Science Translational Medicine, los investigadores revelan el mecanismo por el que los vectores de virus adenoasociados tipo dos (AAV2) pierden su capacidad para infectar las células hepáticas: los virus adquieren mutaciones durante el proceso de cultivo celular necesario para su producción que disminuyen su infectividad en células hepáticas. Interesantemente, estas mutaciones aumentan la unión de los virus a ciertos receptores de la superficie celular presentes en las células hepáticas, proteoglicanos de heparán sulfato, característica que se pensaba que favorecía su infección de forma preferente respecto al resto de células.

Los nuevos datos, indican, sin embargo, que la mayor afinidad hacia los receptores podría favorecer la unión de los vectores virales a otras células del organismo que también tengan esos receptores, evitando que puedan alcanzar el hígado.

El equipo de investigadores ha observado que variantes naturales del virus, obtenidas de muestras de tejido hepático, tienen una mejor capacidad infectiva a pesar presentar menor capacidad de unión a los receptores de la superficie de estas células. Además, han demostrado que estas variantes naturales pierden eficacia y adquieren mutaciones cuando son propagadas en cultivo celular. “Esto realmente desafía un concepto básico de nuestro campo, que la fuerte unión a proteoglicanos de heparán sulfato era esencial para la entrada de los virus adenoasociados a las células humanas, y sugiere que los vectores que se unen al otro receptor utilizado por los virus adenoasociados naturales , de origen hepático humano, son probablemente más eficaces para las aplicaciones de terapia génica clínica”, señala Leszek Lisowski, director de la Unidad de Investigación en Vectorología Traslacional en el Children’s Medical Research Institute de la Universidad de Sídney.

Por último, a partir de experimentos de readaptación in vivo en un modelo animal, los investigadores han estimado que el tropismo de virus adenoasociados hacia el hígado puede restaurarse.

Los resultados del trabajo explican un mecanismo por el que algunas terapias génicas no han funcionado tan bien como se esperaba y plantean posibles soluciones a este problema. Por ejemplo, los investigadores señalan que los virus adenoasociados naturales podrían ser más eficaces en las terapias genéticas.

“Nuestro descubrimiento sacudirá los cimientos del campo de las terapias génicas basadas en virus adenoasociados y marcará el inicio de una nueva era, no solo para la investigación biomédica, pero más importantemente, para millones de pacientes afectados por trastornos genéticos”, señala Lisowski.

“Mediante un mejor vector podemos aumentar la seguridad y mejorar la eficiciencia”, señala Marti Cabanes-Creus, investigador del Children’s Medical Research Institute de la Universidad de Sídney. “Debido a que una menor dosis será necesaria para obtener eficacia terapéutica el coste de las terapias disminuirá, lo que es un beneficio adicional para los pacientes, sus familias y el sistema de Salud.

Referencia: Cabanes-Creus M, et al. Restoring the natural tropism of AAV2 vectors for human liver. Sci Transl Med. 2020. DOI: http://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.aba3312

Fuente: Discovery challenges the foundations of gene therapy. https://www.cmri.org.au/News/Latest-News/Discovery-challenges-the-foundations-of-gene-thera

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