Amparo Tolosa, Genética Médica News
Si el cerebro, órgano responsable del pensamiento y director de las funciones básicas del cuerpo, asombra por su elevada complejidad, pensemos por un momento en lo que ocurre durante su formación. A través de las diferentes etapas embrionarias el desarrollo del cerebro requiere de la coordinación precisa de múltiples procesos biológicos y componentes moleculares, tanto a nivel espacial como temporal. Así, los genes que intervienen en el desarrollo funcional y estructural del cerebro deben expresarse en un momento concreto, una concentración dada y en la correcta localización, lo que implica coordinar múltiples interacciones entre distintos genes y entre estos y otros elementos reguladores, como por ejemplo aquellos responsables de las modificaciones epigenéticas. En este escenario, es comprensible que, si durante el desarrollo se altera una de las piezas de la maquinaria celular y molecular, se desencadene un mal funcionamiento a nivel global (un desorden cerebral) o una malformación.
Con el objetivo de entender mejor las bases moleculares responsables de las malformaciones congénitas de la corteza cerebral y su efecto sobre la discapacidad intelectual, un equipo de investigadores del Baylor College of Medicine ha combinado el análisis genómico de pacientes con malformaciones cerebrales con la información obtenida de neuroimagen e identificado nuevos genes que participan en la estructura y función cerebral.
El equipo de investigadores estudió 128 familias consanguíneas con alteraciones estructurales (evaluadas con neuroimagen) o funcionales del cerebro, en las que secuenció el exoma completo, la parte del genoma que codifica para proteínas. A continuación aplicó diferentes análisis bioinformáticos y comparó el genoma de los pacientes con los de personas sanas, para identificar las variantes genéticas (tanto polimorfismos de un único nucleótido como variaciones en el número de copias) con mayor probabilidad de causar las alteraciones cerebrales observadas en cada familia estudiada. Por último, desarrollaron un algoritmo para buscar nexos de unión entre las etapas del desarrollo cerebral, los procesos moleculares involucrados y los fenotipos (clínicos y de neuroimagen) observados en los pacientes.
Los investigadores identificaron variantes genéticas potencialmente patológicas y responsables de la enfermedad en 46 de las familias. Las variantes encontradas, de las cuales 47 no habían sido descritas previamente, se encontraban en 41 genes diferentes, relacionados principalmente con la neurogénesis, el metabolismo del ARN de transferencia, y la organización del citoesqueleto. Algunos de los genes, como PRUNE, VARS y DHX37 aparecían como probables responsables de la enfermedad en más de una familia.
Dos características del diseño del estudio posibilitaron la identificación de un número elevado de genes candidatos. En primer lugar, la utilización de familias consanguíneas, en las que la descendencia tiene mayor probabilidad de recibir una misma variante genética patogénica del padre y de la madre –ya que éstos comparten una mayor proporción de material hereditario –hace más fácil encontrar en un mismo individuo dos copias de variantes genéticas raras muy poco frecuentes en la población. En segundo lugar, al disponer de un número alto de familias de estudio la probabilidad de identificar las variantes es mayor. “Esto es diferente de los estudios de ligamiento genético clásicos de pedigríes recesivos,” manifiesta Ender Karaca investigador del equipo. “En su lugar utilizamos una aproximación genómica para tratar de encontrar los genes importantes para la estructura y función del cerebro, de los que los niños afectados reciben dos copias mutadas, una del padre y una de la madre, que causan el problema.”
La posibilidad de combinar los resultados genéticos con procesos biológicos específicos, etapas del desarrollo y fenotipo de los pacientes, permitió caracterizar de forma más precisa a los pacientes, así como las características genómicas de las malformaciones cerebrales y enfermedades neurogenéticas.
Los investigadores resaltan cómo la cantidad de genes candidatos identificados refleja la magnitud y complejidad de los mecanismos que participan en el desarrollo y mantenimiento del sistema nervioso humano. “Nos proporciona nuevo conocimiento sobre lo que es importante en el desarrollo y función del cerebro humano,” manifiesta James R. Lupski, director del trabajo.
Referencia: Karaca E, et al. Genes that Affect Brain Structure and Function Identified by Rare Variant Analyses of Mendelian Neurologic Disease. Neuron. 2015. Doi: 10.1016/j.neuron.2015.09.048
Fuente: Analysis of genetic neurologic diseases identify genes that affect brain structure, function. https://www.bcm.edu/news/molecular-and-human-genetics/genetic-neurologic-diseases-genes-brain
