Un reciente estudio identifica al gen TRPC5 como clave en la regulación de comportamientos innatos y condiciones como la obesidad y la depresión posparto, con relevancia para el diagnóstico y desarrollo de terapias. 

La ingesta de alimentos, la socialización y el cuidado materno son comportamientos innatos regulados por la actividad de ciertos circuitos neuronales. Esto significa que pueden verse afectados por variantes o mutaciones en los genes implicados en estos procesos.

Recientemente, investigadores de la Universidad de Cambridge y el Baylor College of Médicine han identificado un nuevo gen implicado en estas características en humanos: TRPC5. Este gen codifica para una proteína del mismo nombre que forma parte de la familia de proteínas del potencial receptor transitorio (TRP), esenciales para transformar señales ambientales y estímulos sensoriales en señales eléctricas que el cerebro pueda interpretar. 

Hasta ahora se sabía que la alteración de TRPC5 en ciertas neuronas alteraba el comportamiento alimentario en ratones, produciendo obesidad. El nuevo estudio revela el impacto de ciertas variantes de TRPC5 en humanos, con implicaciones clínicas para el diagnóstico y tratamiento de la obesidad y la depresión posparto. Los resultados se han publicado en la revista Cell. 

“Aunque algunas afecciones genéticas como la deficiencia de TRPC5 son muy poco frecuentes, nos enseñan importantes lecciones sobre el funcionamiento del organismo”, ha destacado  Sadaf Farooqi, investigador de la Universidad de Cambridge y director del estudio. “En este caso, hemos hecho un gran avance en la comprensión de la depresión posnatal, un grave problema de salud sobre el que se sabe muy poco a pesar de muchas décadas de investigación. Y, lo que es más importante, puede apuntar a la oxitocina como posible tratamiento para algunas madres con esta afección”.

En humanos la variación genética de TRPC5 influye en la obesidad y peso corporal

La investigación partía de la identificación de dos niños de diferentes familias con microdeleciones en el cromosoma X que alteraban el gen TRPC5. Ambos niños mostraban un comportamiento intenso hacia la búsqueda de comida, obesidad, autismo, ansiedad y conducta anómala a señales sensoriales. 

Las madres de los niños también portaban la deleción y presentaban obesidad, así como depresión posparto, lo que indicaba una herencia dominante ligada al cromosoma X. 

Para conocer mejor el efecto de la variación genética de TRPC5 los investigadores analizaron datos genómicos en dos poblaciones. Por una parte, analizaron los datos de secuenciación de exoma de 984 personas con obesidad severa de inicio infantil. En este caso detectaron siete personas con diferentes variantes raras del gen TRPC5, seis de los cuales manifestaban una ingesta excesiva de comida y un comportamiento anómalo hacia la búsqueda de comida. 

Por otra parte, al analizar los datos de exoma de 450000 personas del Biobanco de Reino Unido, se encontró que las personas portadoras de variantes del gen TRPC5 tenían un índice de masa corporal más alto que las personas no portadoras, especialmente en el caso de las mujeres.

Modelos animales revelan el papel del TRPC5 en el comportamiento y el peso corporal

Para confirmar la relación entre TRPC5 y los fenotipos observados en humanos, los investigadores generaron ratones modificados genéticamente. En estos ratones modelo, el equipo observó, por una parte, que los ratones macho con mutaciones de pérdida de función mostraban obesidad, ansiedad y sociabilidad reducida. Y en el caso de los ratones hembra, la deficiencia del gen provocó un comportamiento de depresión posparto y un deterioro en los cuidados maternos. 

Además, los investigadores identificaron a las neuronas responsables de producir oxitocina como las neuronas responsables de los efectos de la deficiencia del gen. La pérdida de función de TRPC5 en neuronas oxitocinas del hipotálamo causaba obesidad y comportamientos depresivos en los modelos animales, los cuales fueron revertidos mediante la sobreexpresión del gen en estas neuronas.

Implicaciones clínicas para el diagnóstico de la obesidad y el tratamiento de la depresión posparto

A partir de los resultados, los investigadores concluyen que el gen TRPC5 desempeña un papel crucial en la mediación de comportamientos esenciales para la supervivencia, como la búsqueda de alimentos y el cuidado maternal. “Hay una razón por la que las personas que carecen de TRPC5 desarrollan todas estas afecciones,” señala Farooqi. “Sabemos desde hace tiempo que el hipotálamo desempeña un papel clave en la regulación de los ‘comportamientos instintivos’ -que permiten sobrevivir a los seres humanos y los animales-, como la búsqueda de alimento, la interacción social, la respuesta de huida o lucha y el cuidado de los bebés. Nuestro trabajo demuestra que TRPC5 actúa sobre las neuronas de oxitocina del hipotálamo para desempeñar un papel fundamental en la regulación de nuestros instintos”.

Los autores también plantean que las variantes del gen TRPC5 deberían ser consideradas en los paneles de diagnóstico para obesidad severa de inicio en la infancia y autismo. Esto es importante, porque la obesidad en niños con discapacidad intelectual o autismo  puede ser, a veces, atribuida a una falta de actividad física o ingesta excesiva de alimentos. 

Por otra parte, los resultados para el gen TRPC5 también son relevantes en el escenario de la depresión posparto. Esta condición, que afecta al 10%-15% de las mujeres y puede persistir hasta un año, dificulta el cuidado de los niños durante sus primeras etapas y puede tener efectos adversos en el desarrollo infantil. “Nuestro estudio aporta pruebas causales directas de que la reducción de la función de las neuronas PVH OXT puede causar depresión en el periodo posparto y perjudicar el cuidado materno”, señalan los investigadores. “Aunque la deficiencia de TRPC5 es un trastorno muy poco frecuente, como ocurre con otras enfermedades monogénicas, su caracterización revela mecanismos que pueden aprovecharse más ampliamente para la terapia. Sugerimos que ahora es el momento de investigar si los agonistas/análogos de la oxitocina pueden beneficiar a algunas mujeres con depresión posparto en un ensayo controlado aleatorizado”.

Artículo científico:

Li Y, et al. Loss of transient receptor potential channel 5 causes obesity and postpartum depression. Cell. 2024 Jun 28:S0092-8674(24)00641-X. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2024.06.001

Fuente: Genetic study points to oxytocin as possible treatment for obesity and postnatal depression. https://www.cam.ac.uk/research/news/genetic-study-points-to-oxytocin-as-possible-treatment-for-obesity-and-postnatal-depression

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