Investigadores de la Universidad de Sichuan, en China, han identificado una mutación en el gen IQCH, que causa infertilidad masculina. La mutación afecta al flagelo y mitocondrias de los espermatozoides, lo que lleva a una baja motilidad y una morfología anormal. Los resultados ofrecen nuevas perspectivas para el diagnóstico de la infertilidad masculina.
La infertilidad masculina afecta aproximadamente al 7% de la población masculina. Se estima que los factores genéticos intervienen en una proporción relevante de los casos, a través de diversos tipos de alteraciones cromosómicas o variantes puntuales. Sin embargo, todavía no se conocen en detalle todos los genes implicados en esta condición, lo que contribuye a que, en cuatro de cada 10 hombres con infertilidad no pueda identificarse una causa clara. En este escenario, la identificación de nuevos factores genéticos que contribuyan a la infertilidad masculina es crucial para mejorar los diagnósticos y tratamientos disponibles.
Un reciente estudio contribuye a mejorar el puzzle genético de la infertilidad masculina, a traves de la identificación de un nuevo gen relevante para esta condición. Se trata del gen IQCH, que regula el procesado de los ARNs mensajeros durante la formación de los gametos masculinos. Mediante estudios genéticos en humanos y análisis funcional en modelos de ratón, los investigadores de la Universidad de Sichuan han identificado y caracterizado el papel de IQCH en la formación de los espermatozoides. Los resultados se han publicado en la revista Elife.
Un paciente, clave para identificar el nuevo gen implicado en infertilidad masculina
La investigación comenzó con un paciente con infertilidad masculina, que mostraba una disminución en la motilidad y número de espermatozoides, así como una morfología anormal de estos gametos. Concretamente, los espermatozoides mostraban alteraciones en los axonemas, estructuras centrales del flagelo del espermatozoide, responsable de su movilidad. Y las mitocondrias, orgánulos que proporcionan la energía necesaria para el movimiento, también mostraban anomalías.
El equipo analizó el exoma o parte codificante del genoma del paciente y detectó una variante en las dos copias del gen IQCH que podría ser responsable de la enfermedad. Además, el análisis familiar reveló que ambos progenitores, primos hermanos, eran portadores de la variante, que habían transmitido en paralelo al paciente. Por último, la variante en cuestión se detectó también en un tío abuelo que había tenido infertilidad.
La inactivacion de IQCH provoca infertilidad en ratones
Para validar los resultados, los investigadores utilizaron la tecnología CRISPR de edición del genoma con el objetivo de generar ratones que tuvieran el gen Iqch inactivado.
Los ratones mutantes mostraron una fertilidad significativamente reducida, con características similares a las observadas en los pacientes humanos: movilidad reducida, y anomalías en el flagelo de los espermatozoides y las mitocondrias asociadas. Además, el análisis de interacciones moleculares entre la proteína IQCH y otras proteínas o ARN permitió a los investigadores proponer un mecanismo de acción para IQCH durante la espermatogénesis, regulando diferentes ARNs que influyen en la mitocondria y en la estructura y funcionamiento del flagelo de los espermatozoides.
La frecuencia de la variante identificada es muy baja en la población, pero permite identificar a IQCH como gen relevante para la formación de los espermatozoides y mejorar las opciones de diagnóstico genético para los pacientes con infertilidad masculina. En paralelo, el estudio amplía el número de proteínas caracterizadas por tener dominios IQ (dominios de unión a Calmodulina que suelen contener los residuos de aminoácidos isoleucina, I, y glutamina, Q) que intervienen en la espermatogénesis.
“Este estudio ha revelado la función de IQCH, ampliado el papel de las proteínas que contienen motivos IQ en los procesos reproductivos y proporcionado importantes orientaciones para el asesoramiento genético y el diagnóstico genético de la infertilidad masculina”, destacan los autores del trabajo.
Artículo científico: Ruan T, et al. Deficiency of IQCH causes male infertility in humans and mice. Elife. 2024 Jul 19;12:RP88905. doi: http://dx.doi.org/10.7554/eLife.88905
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