Mutaciones en el complejo de plegamiento de proteínas TRiC/CCT definen un nuevo tipo de enfermedades genéticas vinculadas con malformaciones cerebrales, discapacidad intelectual y convulsiones.
El diagnóstico de las enfermedades raras ha avanzado notablemente en los últimos años, debido en gran medida a un mejor conocimiento del genoma humano y su impacto sobre la salud. En la actualidad más de cuatro mil enfermedades raras están conectadas con alteraciones genéticas conocidas. Sin embargo, todavía quedan muchas de las que se desconocen las causas moleculares y un número importante de pacientes sigue sin recibir un diagnóstico.
Debido a la baja frecuencia que caracteriza a las enfermedades raras, identificar el cambio genético responsable en el genoma de un paciente es un proceso complejo. No obstante, en ocasiones, la resolución de un caso puede llevar a identificar otros pacientes similares hasta definir un nuevo tipo de enfermedades.
Esto es precisamente lo que ha logrado un equipo de investigadores de la Universidad de Washington en St. Louis, junto a colaboradores internacionales, al identificar una nueva categoría de enfermedades genéticas, originadas por mutaciones que afectan a la maquinaria molecular responsable de plegar las proteínas. El descubrimiento, que comenzó con el caso de un niño con síntomas neurológicos graves, ha permitido identificar a otros pacientes con manifestaciones similares, y plantea que las alteraciones en el plegamiento de proteínas podrían ser una causa común de algunas malformaciones cerebrales. Los resultados se han publicado en la revista Science.
Un paciente y una mutación en un complejo de plegamiento de proteínas sin explicación
La investigación comenzó con el caso de un niño en Alemania que presentaba síntomas graves, que incluían discapacidad intelectual, bajo tono muscular y un cerebro pequeño con estructuras anómalas. Tras múltiples evaluaciones clínicas, los médicos no lograron clasificar la condición del niño dentro de ningún diagnóstico conocido, por lo que decidieron realizar un análisis genético exhaustivo.
La secuenciación del genoma reveló una mutación en una de las dos copias del gen CCT3, que codifica una de las subunidades del complejo de plegamiento de proteínas TRiC. Este complejo forma parte de la maquinaria molecular responsable de que las proteínas tengan la conformación adecuada, un proceso esencial para su correcto funcionamiento. Sin embargo, no existían estudios previos que vincularan la mutación con una enfermedad, por lo que no podía confirmarse que la mutación era la responsable de los síntomas del paciente. Para resolver esta cuestión, el equipo decidió realizar estudios funcionales.
Estudios funcionales para evaluar el impacto de la mutación
Los investigadores recurrieron inicialmente al modelo animal Caenorhabditis elegans (C. elegans), un pequeño gusano nematodo que comparte aproximadamente el 50% de sus genes con los humanos. Entre estos genes compartidos se encuenta cct-3, el equivalente al gen CCT3 humano.
Al introducir la variante genética del paciente en el gen cct-3 de C. elegans, los científicos observaron que la mutación reducía la actividad de la proteína. Como resultado la actina, una proteína implicada en la estructura y motilidad celular, se plegaba de forma incorrecta. A nivel funcional, los gusanos con la mutación presentaban defectos en el desarrollo nervioso, problemas de movilidad y mostraban una disminución en la actividad física en comparación con gusanos normales.
Las alteraciones funcionales también se observaron en otros modelos, como levadura (donde se detectaron alteraciones celulares) y pez zebra (donde se vió que la mutación alteraba el desarrollo cerebral). Estos resultados apuntaban a que la mutación afectaba al sistema neuromuscular y a la funcionalidad de las neuronas, causando una disfunción similar a los síntomas observados en el niño.
Identificación de mutaciones en proteínas de plegamiento en otros pacientes con de malformaciones cerebrales
Tras los análisis funcionales, los investigadores decidieron ampliar su búsqueda y analizaron bases de datos globales de pacientes con discapacidades del desarrollo intelectual y neurológico. Al revisar los registros, identificaron a 22 pacientes adicionales con mutaciones en distintas subunidades del complejo TRiC, que presentaban síntomas neurológicos similares a los del caso inicial. Estas mutaciones implicaban a diferentes componentes del complejo TRiC/CCT, y en todos los casos se observó un conjunto de síntomas comunes.
A partir de estos resultados, los investigadores plantean que las mutaciones en subunidades del complejo TRiC podrían producir problemas en el plegamiento de proteínas que den lugar a malformaciones cerebrales y diferentes síntomas neurológicos. El equipo ha propuesto el término “TRiCopatías” para describir este nuevo grupo de enfermedades relacionadas con el plegamiento de proteínas y su impacto en el desarrollo cerebral.
Descubrimiento aplicable a la práctica clínica
Los resultados del trabajo muestran la importancia del plegamiento de proteínas en el desarrollo cerebral. Además, la identificación de un nuevo tipo de enfermedades, causadas por alteraciones en componentes del complejo TRiC amplía las opciones de diagnóstico para los pacientes con síntomas neurológicos y malformaciones cerebrales que hasta ahora no tenían una explicación genética clara.
Por otra parte, el descubrimiento de un nuevo mecanismo implicado en el desarrollo de enfermedades cerebrales y la identificación de las TRiCopatías abren nuevas vías de investigación de tratamientos específicos.
“Nuestros hallazgos pueden informar a los clínicos, a la comunidad científica y a pacientes y familiares de todo el mundo sobre los cambios en el mensaje genético necesarios para que el complejo de ocho proteínas cause enfermedades”, ha señalado Stephen Pak, profesor de Pediatría en la Universidad de Washington y uno de los autores del trabajo. “Si la semana que viene se descubre que un paciente con malformaciones cerebrales y síntomas neurológicos tiene una variante que afecta a la máquina de plegar proteínas, el paciente recibirá un diagnóstico”.
Artículo científico: Kraft F, et al. Brain malformations and seizures by impaired chaperonin function of TRiC. Science. 2024 Nov;386(6721):516-525. doi: https://doi.org/10.1126/science.adp8721
Fuente: Researchers solve medical mystery of neurological symptoms in kids. https://pediatrics.wustl.edu/researchers-solve-medical-mystery-of-neurological-symptoms-in-kids/
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