El análisis genético de más de 17000 pacientes con cardiopatías congénitas ha permitido definir mejor la variación genética y genes relacionados con estas enfermedades ampliando las opciones diagnósticas para futuros pacientes.
Las cardiopatías congénitas representan uno de los defectos congénitos más frecuentes a nivel global. En la última década, el uso de la secuenciación masiva ha permitido identificar mutaciones de novo y variantes hereditarias implicadas en múltiples formas de estas patologías. Estos avances han permitido mejorar la precisión del diagnóstico y del tratamiento en muchos pacientes, así como anticipar la aparición de algunas condiciones cardiacas y no cardiacas asociadas. No obstante, el mapa de las causas genéticas de las cardiopatías congénitas no está completo.
Dos estudios recientes, dirigidos por investigadores de la Universidad de Yale y la Universidad Rockefeller, publicados en PNAS, acaban de mejorar notablemente este mapa genético. Los investigadores han analizado en total más de 17.000 casos de cardiopatías congénitas y han definido mejor cómo contribuyen los genes a esta patología. Los resultados refuerzan la necesidad de considerar el análisis genético no solo como herramienta diagnóstica, sino también predictiva.
“En los costes generales de la atención sanitaria a los niños con estas formas graves de cardiopatía coronaria, que suelen requerir intervención quirúrgica y otros cuidados, el precio decreciente de la secuenciación del ADN para determinar el perfil genético se está convirtiendo en una contribución insignificante”, ha señalado Richard Lifton, director del Laboratorio de Genética y Genómica Humanas y presidente de la Universidad Rockefeller, así como uno de los directores del estudio. “Pero la ventaja potencial de realizar estos diagnósticos de forma precoz es que los médicos podrán anticiparse a los problemas y, con suerte, intervenir para lograr mejores resultados”.
Variantes genéticas recesivas en las cardiopatías congénitas
En el primer estudio, el equipo abordó específicamente la contribución de variantes recesivas a las cardiopatías congénitas. Es decir, buscaron en qué casos la alteración de las dos copias de un gen contribuía al desarrollo de estas enfermedades. Para ello analizaron los exomas completos de en 5.424 pacientes y sus progenitores.
Los investigadores encontraron mutaciones bialélicas (en las dos copias de un mismo gen) en aproximadamente el 2,2% de los casos. Además, identificaron diversos genes con una carga significativa de variantes recesivas, incluidos GDF1, PLD1, H6PD, MYH6 y C1orf127, este último asociado específicamente a defectos de lateralidad.
Posteriormente, al estudiar la expresión génica a nivel de célula única en embriones de ratón, el equipo obtuvo algunas claves adicionales de los genes implicados en cardiopatías congénitas. Encontraron un enriquecimiento en diversos genes que se expresaban en los cardiomiocitos. Entre ellos, los autores destacan algunos genes relacionados con la contractilidad, como MYH6, UNC45B, MYO18B y MYBPC3, en pacientes con cardiopatías del lado izquierdo del corazón. Estos resultados apuntan a que una función contráctil alterada durante el desarrollo puede contribuir a estas malformaciones.
60 genes con mutaciones en un 10% de los casos de cardiopatías congénitas
En el segundo estudio, Consorcio Pediátrico de Genómica Cardíaca utilizó un panel de 248 genes relacionados con cardiopatías para identificar mutaciones patogénicas en 11.555 pacientes. En este caso, lo que buscaban era mutaciones de novo, presentes en los pacientes pero no en los progenitores o variantes rara vez transmitidas.
El análisis reveló un exceso de variantes dañinas en 60 genes presentes en el 10,1% de los casos. Entre estos genes destacan KMT2D, CHD7, PTPN11 y NOTCH1. Treinta y tres de estos genes se asociaron con un único subtipo de cardiopatía, como NOTCH1, implicado en la tetralogía de Fallot. Otros genes mostraron una expresión más amplia, asociándose a múltiples formas de malformación cardíaca. De forma notable, el 62% del efecto genético dominante identificado procede de los 60 genes identificados.
En paralelo, los investigadores también observaron que genes como MYH6, con expresión restringida al corazón, se relacionaban con defectos cardíacos aislados, mientras que otros con expresión en cerebro y múltiples tejidos mostraron mayor asociación con condiciones extracardiacas. De hecho, 37 de los genes del conjunto estaban conectados a trastornos del neurodesarrollo, como el retraso madurativo y el autismo. Otro resultado de interés es que 10 de los 60 genes identificados en el estudio están relacionados con la modificación de la cromatina.
Implicaciones clínicas de los hallazgos
Los resultados de ambos estudios respaldan el uso del análisis genético sistemático en pacientes con cardiopatías congénitas. Identificar la mutación causal permite no solo definir mejor el diagnóstico, sino también predecir la evolución clínica, evaluar riesgos de comorbilidad neurológica y orientar el asesoramiento genético a las familias.
Otro resultado de interés, según indican los investigadores, es que muchos pacientes con mutaciones en genes que fueron asociados a síndromes con cardiopatía no habían sido diagnosticados clínicamente, a menudo por ausencia de los rasgos característicos. En este contexto, el análisis genético podría ser clave para anticipar problemas no detectados, como arritmias o trastornos del neurodesarrollo, y facilitar intervenciones tempranas.
Una limitación del estudio es que en una proporción importante de los pacientes con cardiopatías congénitas no se identificó una causa genética clara. Se espera que futuros trabajos con cohortes más amplias y otras aproximaciones como análisis transcriptómicos y estudios funcionales puedan ayudar a identificar nuevos genes y mecanismos patogénicos.
Artículos científicos:
Dong W, et al. Recessive genetic contribution to congenital heart disease in 5,424 probands. Proc Natl Acad Sci U S A. 2025 Mar 11;122(10):e2419992122. doi: 10.1073/pnas.2419992122.
Sierant MC, et al. Genomic analysis of 11,555 probands identifies 60 dominant congenital heart disease genes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2025 Apr;122(13):e2420343122. doi: 10.1073/pnas.2420343122.
Fuentes
Study implicates 60 genes in congenital heart disease, including some that also contribute to related disorders such as autism.
