Un enorme experimento revela las reglas que rigen la estabilidad de las proteínas, allanando el camino para un diseño más rápido de fármacos y enzimas.
Las proteínas son moléculas muy trabajadoras, que hacen de todo: desde convertir la luz solar en comida hasta combatir los virus. Están construidas a partir de 20 tipos diferentes de moléculas de aminoácidos, por lo que incluso una pequeña proteína de 60 aminoácidos de longitud puede, en teoría, construirse en un tredecillón, o 10⁷⁸, de diferentes maneras. Eso es casi la misma cantidad de átomos que hay en todo el universo.
¿Cómo eligió la evolución el puñado de combinaciones de aminoácidos que permite que las proteínas se plieguen, se mantengan estables y hagan su trabajo? ¿Y podemos aprender estas reglas para ayudar a los/as ingenieros/as de proteínas a diseñar mejores fármacos o catalizadores más ecológicos? Un estudio publicado en la revista Science ha dado un paso importante para responder a ambas preguntas.
Cambios de aminoácidos y estabilidad de las proteínas
Las proteínas tienen un núcleo que evita que la estructura colapse, mientras que la superficie hace la mayor parte del trabajo. Durante décadas, los biólogos asumieron que alterar el núcleo era como quitar un muro de carga: un movimiento en falso y toda la estructura se derrumba. Debido a que los aminoácidos enterrados están empaquetados herméticamente, parecía lógico que cualquier alteración pudiera obligar a los aminoácidos vecinos a cambiar, lo que resultaría en un efecto dominó impredecible que se extendería por toda la proteína.
Con esta imagen clásica de la estabilidad de la proteína, la mayoría de los cambios en los componentes básicos de una proteína activarían trampas ocultas y amenazarían con deformar toda la estructura. Dado el gran número de combinaciones posibles, las probabilidades de que la evolución encontrara una ruta segura para crear nuevas proteínas parecían muy escasas.
El estudio le da la vuelta a esta idea. Un equipo del Centro de Regulación Genómica de Barcelona y del Instituto Wellcome Sanger de Reino Unido, estudió un dominio proteico humano (la parte funcional de una proteína) llamado FYN-SH3, creando cientos de miles de variantes y probando cuáles seguían plegadas y funcionaban.
Los experimentos revelaron que SH3 conservó su forma y función en miles de combinaciones diferentes de núcleo y superficie. Solo existían unos pocos aminoácidos verdaderos, o ‘muros de carga’, en el núcleo de la proteína.
«Nuestros datos desafían el dogma de que las proteínas son un delicado castillo de naipes. Las reglas físicas que gobiernan su estabilidad se parecen más a las de Lego que a las de Jenga. El que cambiar un ladrillo amenace con derribar toda la estructura es un fenómeno raro y, lo que es más importante, predecible», explica Albert Escobedo, primer autor del estudio e investigador en el Centro de Regulación Genómica.
Tolerancia de las proteínas para la selección natural
El equipo utilizó la gran cantidad de datos generados por sus experimentos para probar si comprender las reglas de estabilidad de una proteína podría ayudar a explicar la evolución de todas las proteínas relacionadas que existen en la naturaleza. Introdujeron los datos en un algoritmo de aprendizaje automático, que les ayudó a crear una herramienta que puede predecir si una secuencia SH3 se mantendrá estable.
Los dominios SH3 se han diversificado desde los inicios de la vida multicelular, hace aproximadamente mil millones de años. El equipo comparó su modelo con 51.159 secuencias naturales de SH3 encontradas en bases de datos públicas que abarcan todo el árbol de la vida, incluidas las bacterias, plantas, insectos y humanos. El algoritmo marcó correctamente casi todos los dominios SH3 como estables, incluso cuando una secuencia de prueba compartía menos de una cuarta parte de la secuencia con la versión humana.
«La evolución no tuvo que navegar todo un universo de secuencias. En cambio, las leyes bioquímicas del plegamiento crean un paisaje vasto y tolerante para la selección natural», dice Escobedo.
Implicaciones para la ingeniería de proteínas
En la actualidad, el campo de la ingeniería de proteínas depende de empresas que examinan miles de variantes de proteínas con cambios mínimos, avanzando poco a poco y haciendo que el diseño de nuevas enzimas, fármacos y vacunas sea lento y caro.
La confirmación que indica que la estabilidad de las proteínas sigue reglas más simples de lo que se creía puede reducir la fase de prueba y error para el diseño de proteínas, ahorrando mucho tiempo y esfuerzo para desarrollar proteínas con aplicaciones médicas o industriales, como catalizadores más ecológicos o medicamentos más duraderos.
Por ejemplo, las enzimas terapéuticas a menudo fallan porque sus superficies desencadenan brotes inmunológicos. Alterar la superficie de estas proteínas requiere mucha mano de obra y mucho ensayo y error para evitar que la estructura colapse y sabotee un diseño prometedor.
Ahora, los/as ingenieros/as de proteínas pueden proponer diseños más audaces, incluyendo docenas de cambios simultáneos en computadoras y entrar en el laboratorio sabiendo de antemano qué variantes tienen más probabilidades de sobrevivir, tanto a las pruebas de plegamiento como a las funcionales.
«La capacidad de predecir y modelar la evolución de las proteínas abre la puerta al diseño de la biología a velocidad industrial, desafiando el ritmo conservador de la ingeniería de proteínas», explica el Profesor de Investigación ICREA Ben Lehner, autor correspondiente del estudio con doble afiliación en el Centro de Regulación Genómica (CRG) y el Instituto Wellcome Sanger.
Artículo científico
Escobedo A, Voigt G, Faure AJ, Lehner B. Genetics, energetics, and allostery in proteins with randomized cores and surfaces. Science. 2025 Jul 24;389(6758):eadq3948. doi: https://doi.org/10.1126/science.adq3948
