Un fármaco ya aprobado para uso clínico puede actuar como una carabina farmacológica “casi universal” y estabilizar múltiples versiones mutantes de una proteína.
Un estudio publicado en Nature Structural & Molecular Biology demuestra por primera vez que un único fármaco, ya autorizado para uso médico, puede estabilizar casi todas las versiones mutadas de una proteína humana, independientemente del lugar donde se produzca la mutación en la secuencia.
Los autores del estudio generaron siete mil versiones del receptor de vasopresina V2 (V2R), esencial para la función renal normal, creando en el laboratorio todas las variantes mutadas posibles. Las mutaciones defectuosas en V2R impiden que las células renales respondan a la hormona vasopresina, lo que provoca incapacidad para concentrar la orina y resulta en una sed excesiva y en la producción de grandes volúmenes de orina diluida, causando la diabetes insípida nefrogénica (NDI), también conocida como resistencia a la vasopresina arginina, una enfermedad rara que afecta aproximadamente a una de cada 25.000 personas.
Al realizar experimentos adicionales centrados específicamente en mutaciones observadas en pacientes, se comprobó que el fármaco oral tolvaptán, aprobado clínicamente para otras afecciones renales, restauró los niveles del receptor a valores casi normales en el 87% de las mutaciones desestabilizadas (en 60 de las 69 mutaciones conocidas causantes de enfermedad y en 835 de las 965 mutaciones pronosticadas como patogénicas).
“Dentro de la célula, el V2R viaja a través de un sistema de tráfico estrictamente regulado. Las mutaciones provocan un atasco, de modo que el receptor nunca llega a la superficie. El tolvaptán estabiliza el receptor el tiempo suficiente para que el sistema de control de calidad de la célula lo deje pasar”, explica el doctor Taylor Mighell, primer autor del estudio e investigador posdoctoral en el Centro de Regulación Genómica de Barcelona.
El grupo de investigación ha demostrado previamente que la mayoría de las mutaciones afectan a la función de una proteína alterando su estabilidad, volviendo la estructura más inestable de lo normal. El tolvaptán funciona con independencia de dónde se localice la mutación porque las proteínas alternan entre formas plegadas y desplegadas. La mayoría de las mutaciones en V2R hacen más probable la forma desplegada. Cuando el tolvaptán se une a V2R, favorece la forma plegada frente a la desplegada.
La investigación constituye la primera prueba de concepto que demuestra que un fármaco puede actuar como una carabina farmacológica “casi universal”, lo que indica que existe una molécula que es capaz de unirse a una proteína y estabilizar su estructura con independencia del lugar donde se haya producido la mutación, en este caso, en casi nueve de cada diez situaciones.
Crédito: Taylor Mighell.
Impulsar la estabilidad de proteínas: una posible solución para muchas enfermedades raras
Los hallazgos podrían contribuir a abordar un desafío histórico en el ámbito de las enfermedades raras. Se considera enfermedad rara cualquier patología que afecte a menos de una persona por cada 2.000. Aunque su prevalencia individual es baja, representan un reto formidable para la salud global, ya que existen miles de tipos distintos, lo que se traduce en unos 300 millones de personas en todo el mundo que conviven con alguna de estas afecciones.
La mayoría de las enfermedades raras están provocadas por mutaciones en el ADN. Un mismo gen puede mutar de muchas formas diferentes, de modo que los pacientes con la “misma” enfermedad rara pueden presentar mutaciones distintas como causa del trastorno. Como pocas personas comparten la misma mutación, el desarrollo de fármacos es lento y poco atractivo desde el punto de vista comercial. En consecuencia, la mayoría de los tratamientos existentes ayudan a controlar los síntomas en lugar de atacar la raíz de la enfermedad.
Estudios previos muestran que entre un 40 y un 60% de las mutaciones que causan enfermedades raras afectan a la estabilidad de las proteínas. Si las investigaciones futuras confirman que los receptores rescatados funcionan con normalidad, este estudio ofrece una nueva hoja de ruta para el desarrollo de fármacos para enfermedades raras. En lugar de buscar un medicamento que actúe contra una única mutación, se podría intentar encontrar uno que estabilice toda una proteína.
El V2R forma parte de la mayor familia de receptores del cuerpo humano, conocidos como receptores acoplados a proteínas G (GPCR, por sus siglas en inglés). Este conjunto de aproximadamente 800 genes constituye la diana de alrededor de un tercio de todos los medicamentos aprobados. Numerosas enfermedades raras y comunes surgen cuando los GPCR no se pliegan o no se transportan correctamente hasta la superficie celular, aunque sus partes de señalización permanezcan en gran medida intactas.
“Si el comportamiento que hemos observado se reproduce en otros miembros de la familia de los GPCR, los creadores de fármacos podrían ahorrarse años de búsqueda de moléculas terapéuticas a medida y centrarse en la búsqueda de carabinas farmacológicas generales o universales, acelerando enormemente el proceso de desarrollo de fármacos para muchas enfermedades genéticas”, concluye el profesor de investigación ICREA Ben Lehner, jefe de grupo en el Wellcome Sanger Institute (Hinxton, Reino Unido) y en el Centro de Regulación Genómica (Barcelona).
Artículo científico
Mighell TL, Lehner B. A small molecule stabilizer rescues the surface expression of nearly all missense variants in a GPCR. Nat Struct Mol Biol. 2025 Sep 22. DOI: 10.1038/s41594-025-01659-6
