Investigadores del Instituto Arc han utilizado inteligencia artificial para diseñar fagos sintéticos capaces de eliminar bacterias resistentes. El avance demuestra el potencial de esta tecnología para generar nuevos virus terapéuticos desde cero y anticiparse a la evolución bacteriana.
La resistencia a los antibióticos representa una amenaza creciente para la salud pública. Debido a su capacidad para eliminar bacterias específicas, los bacteriófagos, ofrecen interesantes oportunidades como agentes terapéuticos. Sin embargo, identificar fagos eficaces contra cepas resistentes continúa siendo un reto desde el punto de vista tecnológico y biológico.
Una posible solución sería diseñar fagos a medida, capaces de reconocer e infectar cepas bacterianas concretas, especialmente aquellas resistentes a antibióticos. En este contexto, los avances en inteligencia artificial han proporcionado herramientas de gran utilidad para la biotecnología. Entre ellas, los modelos de lenguaje genómico (similares a herramientas como chatgpt o perplexity pero aplicados a secuencias de ADN) han comenzado a utilizarse para diseñar genomas completos. La tarea no es sencilla: implica coordinar múltiples genes y elementos reguladores.
En un estudio reciente, investigadores del Instituto Arc y la Universidad de Stanford han utilizado una de estas herramientas de inteligencia artificial para generar, de forma asistida y por primera vez, fagos funcionales. El equipo ha desarrollado hasta 16 fagos viables. Además, una combinación de ellos pudo hacer frente al desarrollo de resistencia en tres cepas de la bacteria Escherichia coli.
“Este trabajo demuestra que los modelos lingüísticos genómicos actuales, cuando se entrenan y guían adecuadamente, pueden captar las restricciones evolutivas lo suficientemente bien como para permitir el diseño funcional del genoma”, han destacado los autores del trabajo, que de momento se ha publicado como preprint en bioRxiv.
Cómo generar un bacteriófago desde cero
Los investigadores partieron de una serie de modelos de lenguaje entrenados específicamente para generar secuencias de ADN con arquitectura genómica. En su versión básica Evo ya había demostrado capacidad para crear proteínas funcionales y sistemas como CRISPR. El diseño de genomas completos supone un salto de complejidad esperado.
El equipo seleccionó el fago ΦX174 como objetivo por razones históricas y prácticas. El genoma de ΦX174 fue el primer genoma en ser secuenciado y en ser sintetizado químicamente. Y sobre todo,tiene un tamaño muy compacto, de 5386 nucleótidos (el genoma humano contiene 3500 millones), lo que permite un coste de síntesis adecuado para demostrar que se puede sintetizar un genoma funcional a partir de cero.
Para el trabajo actual, los investigadores emplearon dos versiones del modelo, Evo 1 y Evo 2, afinadas mediante un entrenamiento supervisado con más de 14.000 secuencias de fagos de la familia Microviridae. Este proceso permitió al modelo generar secuencias similares al fago ΦX174, pero con variaciones que introducen novedad evolutiva sin perder funcionalidad. El modelo no solo predice secuencias sino que también integra filtros de calidad del genoma, especificidad del hospedador o bacteria a la que se dirige el fago y diversidad evolutiva.
Los investigadores generaron más de 300 genomas sintéticos, de los cuales 285 fueron ensamblados y evaluados experimentalmente en laboratorio mediante ensayos de inhibición de crecimiento bacteriano. Finalmente, 16 de los diseños demostraron ser funcionales al causar muerte bacteriana en cultivos de la bacteria no patógena E. coli C. También fueron específicos ya que no afectaron a otras bacterias del mismo género pero diferente cepa. Algunos de los fagos mostraron incluso mayor capacidad de lisis que el fago original y mejor rendimiento competitivo frente a otros fagos.
Bacteriófagos creados por inteligencia artificial que evolucionan y actúan frente a bacterias resistentes
El siguiente paso del equipo fue evaluar si los fagos generados podían hacer frente a bacterias resistentes a ΦX174. Para ello recurrieron a cepas de E. Coli con mutaciones en una región genética que modifica receptores de superficie e impide la entrada de fagos.
Mientras que ΦX174 fue incapaz de infectar las cepas resistentes, la combinación de fagos generados por IA consiguieron eliminarlas. Los estudios posteriores mostraron que los fagos que eliminaron con éxito las bacterias eran mosaicos, formados por recombinación entre diferentes genomas generados por Evo, con una concentración de mutaciones en las proteínas que interactúan con la membrana bacteriana. Estos resultados indican que la capacidad de los genomas para evolucionar y generar diversidad permite anticiparse a las mutaciones bacterianas y mantener una eficacia terapéutica.
Un hito para la biología sintética con gran potencial terapéutico y consideraciones éticas
La generación de bacteriófagos funcionales dirigida por herramientas de inteligencia artificial representa un hito en la biología sintética. Sin embargo, esta capacidad plantea también importantes cuestiones éticas y de bioseguridad. En esta dirección, los investigadores establecieron puntos de control en el entrenamiento de los modelos, excluyendo virus de eucariotas para asegurar que los diseños estuvieran dirigidos a objetivos no patógenos.
La posibilidad de generar genomas funcionales desde cero obliga a reforzar las políticas de control en investigación genética, además de plantear nuevas preguntas sobre la autoría, uso terapéutico y riesgo de liberación no controlada de organismos.
Mientras las herramientas siguen evolucionando, los investigadores plantean que los modelos como Evo podrían utilizarse para diseñar fagos dirigidos a otros patógenos de interés médico o agrícola, para expandir el alcance de las terapias basadas en fagos.
“A medida que los modelos lingüísticos genómicos mejoran y los costes de síntesis disminuyen, el diseño del genoma completo podría explorar posibilidades evolutivas que la selección natural nunca ha probado, abriendo nuevas vías para la biotecnología y la investigación básica”, indican los investigadores. “La transición de leer y escribir genomas a diseñarlos representa un nuevo capítulo en nuestra capacidad para manipular la biología a su nivel fundamental”.
Artículo científico
King SH, et al. Generative design of novel bacteriophages with genome language models. Biorxiv. 2025. doi: https://doi.org/10.1101/2025.09.12.675911
How We Built the First AI-Generated Genomes https://arcinstitute.org/news/hie-king-first-synthetic-phage
