La forma en que el ADN se pliega y se organiza en el espacio es un nivel adicional de regulación de la expresión génica. Recientemente, investigadores del proyecto Nucleoma 4D han publicado los mapas más detallados de esta organización del genoma humano, que mejorarán la interpretación de variantes y pueden ayudar al desarrollo terapéutico.
Cuando se interpreta una mutación en el genoma humano, lo habitual es hacerlo en el contexto de una secuencia lineal de ADN, analizando si altera un gen codificante o una región reguladora próxima. Sin embargo, dentro del núcleo celular, el material genético no está organizado como una cadena extendida. Y tampoco como un cromosoma completamente compactado. Se pliega de manera compleja y altamente organizada. Esta organización tridimensional condiciona qué regiones del genoma entran en contacto físico entre sí. Y como resultado, regula qué genes se activan, cuándo lo hacen y con qué intensidad.
La disposición espacial del ADN influye en procesos como el desarrollo embrionario, la diferenciación celular o el mantenimiento de la identidad celular. Además, su alteración puede tener consecuencias patológicas. En este contexto, entender la organización tridimensional del genoma resulta muy relevante para interpretar cómo la información genética se traduce en función biológica y cómo su modificación puede contribuir a la enfermedad.
El objetivo del proyecto nucleoma 4D humano es precisamente cartografiar cómo se organiza el genoma humano a nivel tridimensional en diferentes tipos celulares, así como su variación a lo largo del tiempo. Recientemente los investigadores del proyecto han publicado los mapas del genoma más completos hasta la fecha. Estos mapas de referencia ayudarán en la interpretación del impacto funcional de variantes genéticas (especialmente aquellas localizadas en regiones no codificantes). Y también permitirán comprender mejor cómo las alteraciones en la arquitectura del genoma pueden contribuir al desarrollo de enfermedades. Los resultados se han publicado en Nature.
Un atlas integrado del nucleoma 4D
Los investigadores del proyecto nucleoma 4D humano han analizado la arquitectura del genoma en células madre embrionarias humanas y en fibroblastos, dos modelos ampliamente utilizados en investigación biomédica. Para ello, han combinado un amplio repertorio de técnicas genómicas que permiten capturar interacciones físicas entre regiones distantes del ADN, así como métodos que informan sobre la posición de los cromosomas dentro del núcleo.
La integración de estos datos ha permitido identificar más de 140.000 bucles de cromatina por tipo celular. Estas estructuras acercan promotores y regiones reguladoras distales de los genes, como los potenciadores. Además, los investigadores han clasificado los dominios cromosómicos y los compartimentos nucleares en los que se organiza el genoma diferenciando entre regiones más activas, situadas generalmente en el interior nuclear, y regiones inactivas, más asociadas a la periferia.
Uno de los avances más relevantes del estudio ha sido la generación de modelos tridimensionales completos del genoma a nivel de célula individual. Estos modelos permiten visualizar cómo se posiciona cada gen respecto a sus vecinos y a los elementos reguladores. Este grado de resolución es importante para relacionar la estructura del genoma con procesos dinámicos como la transcripción o la replicación del ADN. Además, ha permitido observar la variabilidad existente entre células aparentemente similares.
Implicaciones para el conocimiento y para la salud humana
Desde el punto de vista del conocimiento básico, los mapas tridimensionales del genoma refuerzan la idea de que la función del genoma no puede entenderse únicamente a partir de la secuencia. El estudio muestra, por ejemplo que genes con patrones de expresión distintos se localizan en entornos nucleares diferentes, donde establecen contactos específicos con elementos reguladores.
El atlas tridimensional del genoma humano también tiene aplicaciones en el ámbito de la salud. La mayoría de las variantes genéticas asociadas a enfermedades humanas se localizan en regiones no codificantes del genoma, lejos de los genes propiamente dichos. Con la información de la secuencia de ADN interpretar el efecto de estas variantes es un reto para los profesionales de la genética médica. Sin embargo, los mapas tridimensionales del genoma pueden ayudar a predecir qué genes pueden verse afectados por las variantes, al revelar qué regiones del ADN interactúan físicamente entre sí.
El siguiente paso de los investigadores será trasladar la información obtenida hacia posibles estrategias terapéuticas. “Tras observar alteraciones genómicas tridimensionales en distintos tipos de cáncer, como la leucemia y los tumores cerebrales, nuestro próximo objetivo es explorar cómo se pueden tratar y modular con precisión estas estructuras utilizando fármacos como los inhibidores epigenéticos”, ha destacado Feng Yue, profesor de Medicina Molecular en el Departamento de Genética Bioquímica y Molecular y director del trabajo.
Artículo científico
Dekker, J., Oksuz, B.A., Zhang, Y. et al. An integrated view of the structure and function of the human 4D nucleome. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09890-3
Otras fuentes
de Wit E. Systematic maps reveal how human chromosomes are organized. Nature. 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-025-03808-9
Scientists Map the Human Genome in 4D. https://news.feinberg.northwestern.edu/2025/12/22/scientists-map-the-human-genome-in-4d/
