Tradicionalmente se pensaba que la presencia de una mutación relacionada con enfermedades hereditarias de la retina era suficiente para desencadenar la enfermedad. Un reciente estudio indica que no es así en la mayoría de las personas. Los resultados tienen implicaciones para la interpretación de pruebas genéticas.
Las enfermedades hereditarias de la retina engloban un grupo amplio y heterogéneo de enfermedades oculares caracterizadas por la pérdida progresiva de fotorreceptores, que en muchos casos evoluciona hacia discapacidad visual considerable o ceguera. Estas enfermedades incluyen entidades como la retinosis pigmentaria, las distrofias maculares hereditarias o la amaurosis congénita de Leber, y se consideran la principal causa de ceguera en adultos en edad laboral en numerosos países.
Desde el punto de vista genético, las enfermedades hereditarias de la retina se han descrito tradicionalmente como enfermedades monogénicas, causadas por variantes patogénicas en uno de los cerca de 300 genes asociados a la función y el mantenimiento de la retina. Durante décadas, el consenso ha sido que la mayoría de estas variantes presentan una penetrancia completa o casi completa. Esto implica que las personas portadoras desarrollan la enfermedad de forma inevitable. Este supuesto ha guiado tanto la investigación básica como la práctica clínica, incluyendo la interpretación de pruebas genéticas y el asesoramiento a pacientes y familias.
Sin embargo, esta estimación podría estar sobredimensionada, debido en parte a la forma en la que se han identificado históricamente los genes implicados, normalmente a partir de estudios realizados en pacientes con fenotipos claros y, a menudo, graves, atendidos en consultas especializadas.
Un reciente estudio liderado por investigadores de la Universidad de Harvard y publicado en The American Journal of Human Genetics indica que la mayoría de las mutaciones asociadas a enfermedades hereditarias de la retina no provocan enfermedad en la población general.
Un análisis poblacional para estimar la penetrancia real de las enfermedades hereditarias de la retina
Para evaluar el riesgo real de las variantes genéticas clásicamente asociadas a enfermedades hereditarias de la retina en la población general, el equipo recurrió a grandes biobancos con datos genómicos y clínicos vinculados. Esto permite invertir la lógica tradicional de la investigación genética. En lugar de ir de la enfermedad al gen, estas bases de datos permiten comenzar por el genotipo (la información genética) y observar la presencia o ausencia de enfermedad.
Con este planteamiento, los investigadores analizaron datos de casi 318.000 adultos del programa All of Us en Estados Unidos y validaron los resultados en el Biobanco del Reino Unido, centrándose en las variantes patogénicas o de pérdida de función en genes asociados a enfermedades hereditarias de la retina.
En un primer paso, los investigadores seleccionaron 167 variantes patogénicas o de pérdida de función en 33 genes asociados a enfermedades hereditarias de la retina, e identificaron a 481 personas portadoras de estas variantes en la cohorte All of Us.
Los resultados mostraron que solo el 9,4% de los portadores presentaba un diagnóstico explícito de degeneración hereditaria de la retina en su historial clínico. Incluso empleando criterios más amplios, el porcentaje de personas con signos compatibles con la enfermedad no superó el 28,1%.
Los resultados fueron similares en el UK Biobank. De los participantes portadores de variantes e imágenes retinianas disponibles, entre el 16% y el 28% mostraban alteraciones compatibles con una degeneración hereditaria de la retina tras la revisión directa de las imágenes.Genes como PRPH2, RHO o RPGR, clásicos en este tipo de patologías, mostraron una penetrancia poblacional muy inferior a la asumida, con una gran variabilidad entre genes y variantes concretas.
Implicaciones para la genética médica y la práctica clínica
Los resultados del trabajo indican que la penetrancia poblacional de las mutaciones asociadas a enfermedades hereditarias de la retina es marcadamente inferior a la estimación tradicional, cercana al 100 %. Este resultado sugiere que la presencia de una variante patogénica no es, por sí sola, suficiente para desencadenar la enfermedad en la mayoría de los individuos.
Desde el punto de vista del conocimiento biológico, el trabajo refuerza la idea de que factores genéticos adicionales, mecanismos epigenéticos o influencias ambientales pueden modular la aparición y la gravedad del fenotipo. De esta forma, la enfermedad se manifestaría solo cuando la variante de alto impacto actúa sobre un trasfondo genético o ambiental permisivo.
Esta conclusión tiene implicaciones directas para la interpretación de pruebas genéticas. Una menor penetrancia implica que el valor predictivo positivo de identificar una variante patogénica en personas asintomáticas es limitado, lo que obliga a extremar la cautela en programas de cribado genético y en el asesoramiento genético presintomático.
Asimismo, los resultados invitan a revisar el concepto clásico de enfermedad mendeliana en este contexto y a replantear cómo se definen y clasifican las variantes patogénicas. A largo plazo, una mejor comprensión de los factores modificadores podría abrir la puerta a estrategias de prevención o a una estratificación más precisa del riesgo en personas portadoras.
Artículo científico
Zaslavsky K, Chen L, Park C, Place EM, Navarro-Gomez D, Zekavat SM, Barile CF, Bujakowska KM, Rossin EJ, Pierce EA. Low population penetrance of variants associated with inherited retinal degenerations. Am J Hum Genet. 2026 Jan 8;113(1):71-82. doi: https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2025.11.015
