Amparo Tolosa, Genética Médica News

Dentro del cerebro de una persona sana, cada neurona individual podría tener más de mil mutaciones genéticas no presentes en las células que la rodean, producidas como resultado de la actividad génica. Así lo indica un estudio dirigido por el Howard Hughes Medical Institute y la Universidad de Harvard en EE.UU.

De forma natural y como consecuencia de errores producidos durante la replicación del ADN previa a la división de una célula, la acción de factores externos o la propia actividad fisiológica de la célula, se producen cambios o mutaciones en el ADN, responsables de que el material hereditario no sea exacto para todas las células del organismo. Estos cambios adquiridos, no heredados, no necesariamente tienen efecto sobre la función de la célula, aunque a veces pueden inducir la aparición de ciertas enfermedades, cuando se producen en un momento muy temprano del desarrollo (y se generan tejidos u órganos completos con la mutación), o favorecer la aparición de cáncer. Diversos estudios preliminares habían sugerido, ya hace algún tiempo, la presencia de variación genética no heredada en las células nerviosas. Sin embargo, las limitaciones técnicas habían impedido estudiar la variabilidad genética de las neuronas a nivel individual y no ha sido posible abordar este reto hasta hace poco, gracias a los últimos avances en los protocolos de secuenciación.

Los investigadores secuenciaron los genomas individuales de 36 neuronas obtenidas de la corteza cerebral de 3 personas sanas –concretamente, de los cerebros donados tras su muerte – y los compararon con el obtenido de una muestra tomada del corazón, considerado como referencia. Los resultados indican que cada neurona analizada tiene un genoma diferente, el cual contiene entre 1.450 y 1.580 cambios de un único nucleótido, respecto al genoma de obtenido del corazón.

Teniendo en cuenta que las neuronas maduras no se dividen y que las mutaciones observadas se presentan en una frecuencia mayor de la esperada en los genes con gran actividad en las neuronas, los investigadores estiman que los cambios observados en el ADN en las neuronas no se producen durante el proceso de copiar el ADN antes de la división celular, como ocurre por ejemplo en el cáncer, sino que reflejan la actividad génica de las células nerviosas una vez el desarrollo del cerebro ha concluido.

Además, algunas de las neuronas comparten mutaciones somáticas, no heredadas, lo que indica que se puede reconstruir la historia de los linajes celulares que dieron lugar a éstas células nerviosas. “El genoma de una neurona individual es como una grabación arqueológica de esa célula,” indica Christopher Walsh, director del trabajo. “Podemos leer su linaje a partir del patrón de mutaciones compartidas. Ahora sabemos que si examinamos suficientes células en suficientes cerebros, podríamos reconstruir el completo patrón de desarrollo del cerebro humano.”

“Sabíamos que las células que comparten una mutación concreta estaban relacionadas, por lo que podíamos mirar cómo las diferentes células del adulto estaban relacionadas entre sí durante el desarrollo,” comenta Mollie Woodworth, investigadora del equipo. “Pudimos identificar mutaciones que ocurren realmente temprano, antes de que el cerebro existiera, y encontramos que las células que tenían esas mutaciones se localizaban cerca de otras células que tenían mutaciones totalmente diferentes.”

Los investigadores concluyen el trabajo indicando que los genes activos en las neuronas humanas y críticos para su función son vulnerables a las mutaciones somáticas e incluso un cerebro normal contiene neuronas individuales con mutaciones deletéreas. En este contexto, argumentan, la coexistencia en el cerebro de poblaciones con diferente composición genética podría actuar como un elemento equilibrador frente a las mutaciones deletéreas y éstas últimas podrían modificar el efecto de las mutaciones neurológicas heredadas o su manifestación en enfermedad.

Tras el trabajo, los investigadores plantean algunas cuestiones todavía por resolver, como por ejemplo, en qué medida pueden dar influir en el desarrollo del cerebro las mutaciones compartidas por algunas poblaciones de neuronas, o hasta qué punto podemos tener una porción de cerebro que no funciona bien, pero no lo suficientemente mal como para llamarlo enfermedad.

Referencia: Lodato MA, et al. Somatic mutation in single human neurons tracks developmental and transcriptional history. Science. 2015 Oct 2;350(6256):94-8. doi: 10.1126/science.aab1785.

Fuente: http://www.hhmi.org/news/study-examines-scale-gene-mutations-human-neurons