Amparo Tolosa, Genética Médica News

Paralelamente al desarrollo y optimización del sistema CRISPR de edición del genoma, el cual permite introducir mutaciones o reparar cambios en el ADN de forma específica, en un lugar o lugares concretos del material hereditario de una célula, ha surgido una lucha por la propiedad de las patentes asociadas a esta tecnología, considerada ya uno de los principales hitos de la medicina de los últimos años.

Los contendientes son el laboratorio de Jennifer Doudna en la Universidad de California Berkeley el laboratorio de Feng Zhang del Instituto Broad, una fundación dedicada a la investigación vinculada a la Universidad de Harvard y el Instituto de Tecnología de Massachussets.

El actual sistema CRISPR-Cas9 deriva de un mecanismo de defensa bacteriano frente a virus y otros elementos invasores. Este mecanismo tiene como componentes básicos, proteínas Cas, que manipulan ADN y los CRISPRs, repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas, que proceden de exposiciones previas a virus u otros patógenos. Gracias a los CRISPR, si la célula bacteriana entra en contacto de nuevo con uno de los virus registrados bajo la forma de cortas secuencias en los CRISPR, el sistema reconocerá el ADN del invasor y será fragmentado por las enzimas Cas.

Las secuencias CRISPR fueron descubiertas en 1993 por Juan Francisco Martínez Mojica, investigador de la Universidad de Alicante y su función como parte del sistema inmune adaptativo de las bacterias descrita en 2003. Sin embargo, la idea de modificar el sistema bacteriano para convertirlo en una herramienta con la que modificar el genoma de cualquier célula de mamífero, es una idea reciente, cuya propiedad intelectual es objeto de disputa.

CRISPR-Cas9 no puede patentarse por sí mismo, ya que Cas9 es una proteína presente en la naturaleza y forma parte de un proceso específico de las células bacterianas. Lo que sí se puede patentar son los ARNs diseñados o las modificaciones del sistema llevadas a cabo para editar el genoma de las células de mamífero u otros organismos, en las que normalmente no se encuentran los componentes del sistema.

En 2012, el equipo de Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier (en la actualidad en el Max Planck Institute for Infection Biology) fue el primero en publicar la reprogramación del sistema CRISPR para cortar ADN en sitios específicos y reconocer el potencial de la herramienta para la edición del genoma. El 15 de marzo de 2013, el laboratorio presentó una solicitud de patente, justo antes de que la oficina de patentes cambiara la normativa de forma que se pasaba de reconocer el “primero en inventar” a reconocer el “primero en registrar”. La solicitud del equipo de Doudna contenía 155 reclamaciones sobre la tecnología CRISPR, pero mencionaba únicamente células modificadas genéticamente para producir Cas9 y organismos multicelulares transgénicos para Cas9 no humanos, sin especificar más.

Poco después, el 15 de octubre de 2013, el laboratorio de Feng Zhang, del Instituto Broad, presentaba su propia solicitud de patente, reclamando ser incluida con la normativa de “primero en inventar”. En este caso, en la solicitud sí se hacía mención a la adaptación de CRISPR a células eucariotas y a su potencial de explotación. Además, el número de puntos a tener en cuenta en la solicitud era muy inferior a los 155 presentados por Doudna.

Finalmente, a pesar de que el laboratorio de Doudna había presentado su solicitud de patente con anterioridad, debido a la extensión de la misma y a los diferentes plazos establecidos para cada reclamación, el laboratorio de Zhang, cuya solicitud había pasado una revisión acelerada especial, fue el primero en obtener una patente de CRISPR, en abril de 2014. El equipo de abogados de Doudna presentó varias reclamaciones pero su demanda de patente se mantiene bajo revisión.

La trama se complica más porque Zhang firmó una declaración en la oficina de patentes donde afirmaba que la idea era suya, ofreciendo los cuadernos de laboratorio como prueba. Los abogados de la Universidad de California Berkeley consideran que los diagramas Zhang no son determinantes de la invención de CRISPR-Cas9, sino experimentos relacionados, mientras que los del Instituto Broad señalan como clara la invención de Zhang en 2011.

La batalla no ha terminado. En abril de 2015 la Universidad de Berkeley solicitó a la oficina de patentes el inicio de una investigación que determinara qué equipo fue el primero en inventar la técnica. En dicho proceso ambos contendientes podrán presentar las evidencias en publicaciones o cuadernos de laboratorio necesarios para justificar su reclamación. De momento, en la actualidad, el Instituto Broad posee 23 patentes con reclamaciones de la tecnología CRISPR sobre métodos de edición del genoma humano, mejoras del sistema CRISPR o de técnicas de introducción en las células. La solicitud del equipo de Jennifer Doudna sigue en revisión.

La lucha por las patentes se produce en un ambiente en el que diferentes empresas biotecnológicas se mantienen a la espera de que se pueda comercializar la tecnología CRISPR. Es el caso de Editas Medicine (cofundada por los investigadores Zhang y Doudna, pero con la que ésta última rompió tras obtener Zhang la patente), Intellia Therapeutics o Caribou Biosciences (de las que Jennifer Doudna forma parte del equipo fundador). El control de las patentes es un factor importante para estas empresas emergentes, que en su conjunto han recaudado más de 120 millones de dólares con el propósito de utilizar el sistema CRISPR para el desarrollo de tratamientos frente a las enfermedades genéticas.

En las últimas semanas, el debate relacionado con la invención del sistema CRISPR se ha reavivado a partir de un reciente artículo de Eric Lander, director del Instituto Broad, en el que repasa el descubrimiento y evolución del sistema CRISPR-Cas9. Algunos investigadores se han quejado de que Lander resalta demasiado el papel de Feng Zhang en el desarrollo del sistema de edición del genoma, minimizando el de Jennifer Doudna.

Mientras se decide el futuro de las patentes millonarias de CRISPR, Zeng Zhang y Jennifer Doudna intentan mantenerse al margen continuando con sus investigaciones y promoviendo y divulgando el potencial de la técnica de edición del genoma. Otros investigadores, sin embargo, sí se han pronunciado. Es el caso de Michael Eisen, quien ha manifestado en su blog que ni Berkeley ni el MIT deberían tener patentes sobre CRISPR, puesto que considera que el que los científicos académicos reclamen la propiedad intelectual de su trabajo supone una falta de servicio a la ciencia y al público.

Eisen también opina sobre la posibilidad de que en un futuro cercano se otorgue el premio Nobel a los inventores o desarrolladores de CRISPR-Cas9 “El modo en el que los premios como el Nobel dan crédito desproporcionado a un puñado de individuos es una injusticia para la forma en la que la ciencia trabaja realmente,” manifiesta el investigador. “Deberíamos celebrar la larga serie de descubrimientos e invenciones que han traido a CRISPR al frente de la ciencia, y a todas las personas que han participado en ellos, en lugar de decidir qué tres son los más importantes.”

Referencias y fuentes:

Jinek M, et al. A programmable dual-RNA-guided DNA endonuclease in adaptive bacterial immunity. Science. 2012 Aug 17;337(6096):816-21. doi: 10.1126/science.1225829. http://science.sciencemag.org/content/337/6096/816

The Villain of CRISPR. http://www.michaeleisen.org/blog/?p=1825

The CRISPR Patent Interference Showdown Is On: How Did We Get Here and What Comes Next? https://law.stanford.edu/2015/12/29/the-crispr-patent-interference-showdown-is-on-how-did-we-get-here-and-what-comes-next/

CRISPR Patents and Licensing Information. https://www.broadinstitute.org/what-broad/areas-focus/project-spotlight/crispr-patents-and-licensing-information

For journalists: Statement and background on the CRISPR patent interference process. https://www.broadinstitute.org/what-broad/areas-focus/project-spotlight/journalists-statement-and-background-crispr-patent-interfer