Amparo Tolosa, Genética Médica News
La pérdida de función de la ARN polimerasa II, proteína responsable de coordinar la transcripción de ADN a ARN, es incompatible con la vida y hasta el momento no se había encontrado ninguna mutación en el gen responsable relacionada con una patología humana. Sin embargo, un nuevo estudio, publicado en Nature Genetics, acaba de desafiar lo establecido para esta proteína, al identificar dos mutaciones asociadas a la formación de un tipo de tumor benigno.
Los meningiomas, tumores que se desarrollan de las membranas que cubren al cerebro y a la médula espinal, son los tumores intracraneales más comunes. Con frecuencia benignos, suelen ser de crecimiento lento y no invaden el tejido normal adyacente. Diferentes análisis genómicos habían identificado previamente algunos de los genes que presentan mutaciones directoras del proceso tumoral de los meningiomas. No obstante, la ausencia de estas mutaciones en otras muestras de pacientes indicaba que debían existir otros participantes moleculares involucrados.
Con el objetivo de determinar estos componentes moleculares, los investigadores analizaron el genoma de 775 muestras de meningioma y enfocaron el análisis hacia aquellas que no presentaban mutaciones en los genes previamente identificados. De este modo detectaron la presencia recurrente de mutaciones somáticas en el gen POLR2A, que codifica para la ARN polimerasa II en un 6% de todos los casos de meningioma benigno analizados. Las mutaciones identificadas se localizan en una región de la proteína que interviene con la formación del complejo de pre-inicio de la transcripción.
Los autores del trabajo indican que las mutaciones en POLR2A definen un subgrupo de meningiomas benignos caracterizados por diferentes rasgos clínicos y por la estabilidad genómica. “Estábamos muy sorprendidos de que estas mutaciones, básicamente, sin otra alteración genómica, fueran suficientes para reclutar a esta molécula esencial hacia la dirección de la formación de estos tumores benignos,” señala Murat Gunel, profesor en la Universidad de Yale. “El resultado desafía nuestro conocimiento de un proceso biológico básico fundamental.”
Además de las mutaciones en POLR2A, los investigadores identificaron mutaciones somáticas (no heredadas) en otros genes no relacionados previamente con el desarrollo de meningioma, como PIK3R1, SUFU o PRKAR. En conjunto, los genes directores del meningioma identificados hasta la fecha, pertenecen a cinco rutas moleculares principales intervienen en la formación de más del 80% de los meningiomas benignos.
Los investigadores describen en el trabajo el equilibrio delicado que existen entre la maquinaria de transcripción, en el que una única mutación puede transformar la actividad fisiológica en un inicio de neoplasia y plantean la posibilidad de que los meningiomas benignos surjan de las células progenitoras tempranas como resultado de una alteración del desarrollo, o a la desdiferenciación de células maduras hacia un estado de célula madre.
“Los resultados no sólo contribuyen a nuestra comprensión científica básica de cómo se forman los meningiomas, sino que convierte la terapia personalizada, de precisión para los meningiomas recurrentes o difíciles de tratar, una realidad” indica Gunel.
Referencia: Clark VE, et al. Recurrent somatic mutations in POLR2A define a distinct subset of meningiomas. Nat Genet. 2016 Aug 22. doi: 10.1038/ng.3651
Fuente: Solving the mystery of meningiomas reveals a surprise twist. http://news.yale.edu