Los patrones de expresión de miR-203 y miR-205 identifican subgrupos de pronóstico en carcinoma epidermoide cutáneo

 

Javier Cañueto ^1,2, Ester Cardeñoso-Álvarez³, Juan Luis García-Hernández^2,4, Purificación Galindo-Villardón⁵, Purificación Vicente-Galindo⁵, José Luis Vicente-Villardón⁵, Diego Alonso-López^2,4,6, Javier De Las Rivas^2,4,6, José Valero⁴, Estefanía Moyano-Sáez¹, Emilia Fernández-López^1,2, Jian Hua Mao^7,8, Andrés Castellanos-Martín^2,4, Concepción Román-Curto^1,2, Jesús Pérez-Losada^2,4

 

El carcinoma epidermoide cutáneo (CEC) es el segundo tumor más frecuente en humanos tras el carcinoma basocelular y su incidencia se incrementa de forma epidémica (Karia et al, 2013). El CEC puede exhibir un comportamiento agresivo y desarrollar metástasis. La mortalidad relacionada con el CEC se ha estimado en torno a un 2%, pero su elevada incidencia lo convierte en términos absolutos en un problema de salud muy relevante, de modo que en algunas áreas de EE.UU. la mortalidad relacionada con el CEC es comparable a la producida por carcinomas renales, orofaríngeos o melanomas; además es la causa más frecuente de muerte por cáncer de piel en pacientes mayores de 85 años (Karia et al, 2013). Por estos motivos, es importante identificar nuevos marcadores que permitan predecir mejor el comportamiento de la enfermedad.

Los microARNs (miRs) son pequeñas moléculas de ARN (de 17 a 25 nucleótidos) que, no se traducen en proteínas, sino que ejercen una regulación postranscripcional de la expresión génica, al facilitar de forma específica la degradación de moléculas de ARN mensajero (ARNm) (Calin et al, 2004; Bartel et al, 2004). Los miRs han emergido recientemente como una nueva clase de moléculas implicadas en el desarrollo del cáncer, de modo que los niveles de expresión de determinados miRs pueden contribuir a un comportamiento más o menos agresivo del tumor. Por ello, los patrones de expresión de miRs en el tumor pueden tener valor pronóstico (Volinia et al, 2006; Schulte et al, 2010; Ng et al, 2009).

Los niveles de expresión de miRs y su implicación pronóstica no son bien conocidos en el CEC. En este estudio identificamos los patrones de expresión de miRs en diferentes fases del desarrollo del CEC, en un panel de líneas celulares de origen murino, mediante microarrays de expresión de miRs. Se demostró que existe una expresión diferencial de distintos miRs entre líneas celulares de fenotipo benigno (C5N, NK, MSCP1, P6) y maligno y, a su vez, dentro de estas últimas, entre aquellas líneas celulares derivadas de tumores malignos con un fenotipo bien diferenciado (PCVC57, B9, E4) y un fenotipo más pobremente diferenciado (D3, H11, CarB, CarC, A5). Dentro de los miRs expresados de forma diferencial, validamos mediante QPCR que miR-205 y miR-203 estaban diferencialmente expresados. Una vez demostrada su expresión diferencial en nuestro modelo in vitro, evaluamos su expresión y su capacidad para predecir el pronóstico de la enfermedad en una serie de CEC humanos mediante hibridación in situ. .

Comprobamos que el miR-205 se expresó preferentemente en tumores con características histopatológicas de mal pronóstico, tales como la infiltración perineural, el patrón de crecimiento infiltrativo o la desmoplasia; en las áreas menos diferenciadas de los tumores, a lo largo del frente de invasión y, en general, en los tumores con un comportamiento clínico más agresivo. De hecho, se asoció a un mayor riesgo de recurrencia del tumor primario y, en general, al desarrollo de eventos de mala evolución clínica durante el seguimiento de la enfermedad. La expresión del miR-205 se identificó en nuestra cohorte como la variable independiente más fuertemente asociada al desarrollo de eventos globales (recurrencia local + metástasis) de mala evolución, durante el seguimiento del tumor. Por el contrario, el miR-203 se expresó fundamentalmente en los tumores que presentaban rasgos histopatológicos de buen pronóstico, en las áreas bien diferenciadas de los tumores y, rara vez, en el frente de invasión de los mismos. En este sentido, miR-205 y miR-203 exhiben una expresión mutuamente excluyente en el CEC.

Finalmente, empleando un bi-plot logístico, identificamos 3 subgrupos de pacientes con diferente pronóstico, en base a la expresión de dichos miRs y a las características histopatológicas de los tumores.  Este trabajo resalta la utilidad de miR-205 y miR-203 como marcadores pronósticos en el CEC.

Referencia:

Cañueto J, et al. miR-203 and miR-205 expression patterns identify subgroups of prognosis in cutaneous squamous cell carcinoma. Br J Dermatol. 2016 Dec 11. doi: http://dx.doi.org/10.1111/bjd.15236

Bibliografía:

Karia PS, et al. Cutaneous squamous cell carcinoma: estimated incidence of disease, nodal metastasis, and deaths from disease in the United States, 2012. J Am Acad Dermatol. 2013 Jun;68(6):957-66. doi: 10.1016/j.jaad.2012.11.037

Calin GA, et al. Human microRNA genes are frequently located at fragile sites and genomic regions involved in cancers. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Mar 2;101(9):2999-3004. Doi:    10.1073/pnas.0307323101

Bartel DP. MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism, and function. Cell. 2004 Jan 23;116(2):281-97. http://dx.doi.org/10.1016/S0092-8674(04)00045-5

Volinia S, et al. A microRNA expression signature of human solid tumors defines cancer gene targets. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Feb 14;103(7):2257-61. Doi: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.0510565103

Schulte JH, et al. Deep sequencing reveals differential expression of microRNAs in favorable versus unfavorable neuroblastoma. Nucleic Acids Res. 2010 Sep;38(17):5919-28. doi: http://dx.doi.org/10.1093/nar/gkq342

Ng EK, et al. MicroRNAs as New Players for Diagnosis, Prognosis, and Therapeutic Targets in Breast Cancer. J Oncol. 2009;2009:305420. doi: http://dx.doi.org/10.1155/2009/305420

Afiliaciones de los autores:

¹Departamento de Dermatología, Hospital Universitario de Salamanca, Paseo de San Vicente, 58-182, 37007, Salamanca, Spain.

²Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL), Hospital Universitario de Salamanca, Paseo de San Vicente, 58-182, 37007, Salamanca, Spain.

³Departamento de Dermatología, Hospital Virgen de la Concha. Avenida de Requejo, Zamora, Spain.

⁴Instituto de Biología Molecular y Celular del Cáncer (IBMCC). Centro de Investigación del Cáncer (CIC), Universidad de Salamanca/CSIC, Campus Miguel de Unamuno, s.n, 37007, Salamanca, Spain.

⁵Departamento de Estadística, Universidad de Salamanca, Campus Miguel de Unamuno, s.n, 37007, Salamanca, Spain.

⁶Unidad de Bioinformática, CIC-IBMCC, Salamanca, 37007, Spain.

⁷Life Sciences Division, Lawrence Berkeley National Laboratory, University of California, Berkeley, CA, 94720.

⁸Lawrence Berkeley National Laboratory (LBNL), Berkeley, CA, USA.