Amparo Tolosa, Genotipia
Investigadores de Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Apoplejía de EE. UU. han identificado cuatro variantes del gen SPTLC1 como responsables de una forma de esclerosis lateral amiotrófica de aparición en la infancia. En un estudio publicado en Nature Medicine, el equipo analiza las consecuencias funcionales de las variantes y proponen una potencial estrategia terapéutica.
La esclerosis lateral amiotrófica es una enfermedad neurodegenerativa que suele presentarse en la edad adulta, pasados los 55 años. Sin embargo, algunas variantes patogénicas en genes concretos producen formas de la enfermedad de aparición temprana. Un ejemplo son las cuatro variantes en el gen SPTLC1 identificadas y caracterizadas en un reciente artículo publicado en Nature Medicine, que definen la primera forma metabólica y monogénica de la enfermedad. “Nuestros resultados muestran por primera vez que la esclerosis lateral amiotrófica puede ser causada por cambios en la forma en la que el organismo metaboliza los lípidos”, ha destacado Carsten Bönnemann, investigador en el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Apoplejía de EE. UU. y director del trabajo. “Esperamos que estos resultados ayuden a los doctores a reconocer esta nueva forma de esclerosis lateral amiotrófica y lleven al desarrollo de tratamientos que mejoren la vida de estos niños y jóvenes adultos”.
Identificación de una forma metabólica de esclerosis lateral amiotrófica
Los investigadores analizaron el exoma completo de seis niños con esclerosis lateral amiotrófica de seis familias independientes y encontraron 4 variantes del gen SPTLC1 como potencial causa de la enfermedad en los pacientes. Las predicciones bioinformáticas apuntaban a que las cuatro variantes son dañinas y todas ellas estaban ausentes en genomas de personas sanas disponibles en bases de datos, así como en los progenitores de los pacientes, lo que apunta a que hayan podido ocurrir de novo. Además, una de las mutaciones identificadas, presente en dos de los pacientes, también fue encontrada en una séptima familia, donde fue transmitida de un padre con una neuropatía sensorimotora a sus cuatro hijos.
SPTLC1 codifica para una proteína que forma parte de la enzima SPT (serina palmitoiltransferasa), que participa en la producción de esfingolípidos, moléculas implicadas en funciones celulares tan variadas como la migración, el crecimiento, la apoptosis o la respuesta inflamatoria. Alteraciones en el metabolismo de los esfingolípidos han sido relacionadas con procesos neurodegenerativos, trastornos metabólicos o cardiovasculares, entre otros. De hecho, ciertas mutaciones en SPTLC1 que llevan a la producción de esfingolípidos atípicos dan lugar a otro trastorno neurológico denominado neuropatía hereditaria sensorial y autonómica tipo 1 (HSAN1 por sus siglas en inglés).
Los pacientes con esclerosis lateral amiotrófica no presentan producción de esfingolípidos átipicos pero sí tienen niveles excesivamente elevados de los esfingolípidos normales en sangre. A partir de diversos estudios funcionales, los investigadores han encontrado que las variantes del gen SPTLC1 identificadas en estos pacientes llevan a que la producción de esfingolípidos no esté controlada y sea demasiado elevada. Esta situación afecta especialmente a las neuronas motoras, las principales células afectadas en la esclerosis lateral amiotrófica, donde la acumulación de esfingolípidos resulta tóxica.
“Nuestros resultados sugieren que estos pacientes con esclerosis lateral amiotrófica están esencialmente viviendo sin un freno a la actividad de SPT”, destaca Dunn. “SPT está controlada por un bucle de retroalimentación. Cuando los niveles de esfingolípidos son elevados, las proteínas ORDML se unen y frenan a SPT. Las mutaciones que llevan estos pacientes acortan el bucle de retroalimentación”.
Interferir con las copias mutadas de SPTLC1 para evitar sus efectos tóxicos
A partir del mecanismo patogénico de las variantes identificadas los investigadores han evaluado diversas soluciones terapéuticas para los pacientes.
En primer lugar, el equipo se planteó si la suplementación con serina podría mejorar el equilibrio de la actividad de SPT. En el caso de HSAN1, la otra enfermedad producida por mutaciones en SPTLC1, utilizar suplementos de serina sirve para regular la actividad de SPT. Sin embargo, en el caso de las mutaciones relacionadas con la esclerosis lateral amiotrófica, los investigadores observaron que la utilización de serina era incluso perjudicial. Cuando las neuronas con estas mutaciones eran cultivadas con el aminoácido serina la toxicidad por esfingolípidos observada era todavía mayor. En estas circunstancias, los autores recomiendan evitar la suplementación de serina para los pacientes con esclerosis lateral amiotrófica causada por mutaciones en SPTLC1.
A continuación, los investigadores plantearon una posible terapia génica, basada en la utilización de fragmentos de ARN que bloquearan la expresión de las formas mutantes de SPTLC1. Para ello el equipo diseñó ARNs de interferencia dirigidos a las formas genéticas mutantes del gen SPTLC1. Estos ARNs reconocen de forma específica los ARNs mensajeros correspondientes e inducen su degradación evitando su traducción en proteínas.
Los primeros resultados de esta estrategia, realizados en células de pacientes, son prometedores. Los ARNs de interferencia reducen la expresión de la copia de SPTLC1 con la variante patogénica, sin influir en la expresión de la copia normal del gen. Y lo más importante, restauran los niveles de esfingolípidos.
“Estos resultados preliminares sugieren que podríamos ser capaces de utilizar una estrategia de silenciamiento génico para tratar los pacientes con este tipo de esclerosis lateral amiotrófica”, destaca Bonnemann, quien señala que están explorando también otras formas de regular la actividad de SPT. “Nuestro objetivo último es trasladar estas ideas a tratamientos efectivos para nuestros pacientes, quienes no tienen opciones terapéuticas en la actualidad”, concluye el investigador.
Referencia: Mohassel, P., Donkervoort, S., Lone, M.A. et al. Childhood amyotrophic lateral sclerosis caused by excess sphingolipid synthesis. Nat Med. 2021. https://doi.org/10.1038/s41591-021-01346-1
Fuente: Scientists discover a new genetic form of ALS in children. https://www.ninds.nih.gov/News-Events/News-and-Press-Releases/Press-Releases/Scientists-discover-new-genetic-form-ALS-children
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